Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 22/09/2018  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

31/01/2011 ביספוספנטים לטיפול באוסטיאופורוזיס

אישה בת 67 הופנתה ע"י הרופא המטפל לטיפול באוסטיאופורוזיס ואובדן עצם מתקדם. שנה טרם ביקורה, החולה הפסיקה נטילת טיפול הורמונאלי חליפי. בעקבות זאת היא החלה לסבול מכאבים במרכז הגב ואיבדה כ-3.8 ס"מ מגובהה.

בדיקת DEXA (Dual-Energy X-ray Absorptiometry) הדגימה מדד T של 3.1- להערכת צפיפות המינראלים של העצם בעמוד השדרה המותני ו-2.8- בצוואר הירך, ממצאים העולים בקנה אחד עם אבחנה של אוסטיאופורוזיס.

שנה מאוחר יותר, סריקה שנייה הדגימה ירידה נוספת של 5.4% בצפיפות המינראלים של העצם בעמוד השדרה המותני, כמו גם שבר דחיסה בחוליה הגבית ה-11. תוצאות בדיקות דם ושתן שללו את הסיבות המשניות הנפוצות לאוסטיאופורוזיס. למניעת שברי חוליות נוספים, הומלץ על טיפול פומי בביספוספנטים.

 

הבעיה הקלינית

אוסטיאופורוזיס היא מחלת שלד סיסטמית המתאפיינת באובדן רקמת עצם, הפרעה לארכיטקטורה של העצם ושבירות של העצם ומובילה לסיכון מוגבר לשברים. אובדן עצם ומסת עצם נמוכה נותרות א-תסמיניות עד להופעת שברים. חסר אסטרוגן לאחר מנופאוזה הינה הסיבה הנפוצה ביותר לאוסטיאופורוזיס, אך יש לשלול סיבות משניות בטרם מתחילים בטיפול.

אוסטיאופורוזיס הינה מחלת העצם המטבולית הנפוצה ביותר והסיבה הנפוצה ביותר לשברים בקשישים בארצות הברית. בארצות הברית עשרה מיליון חולים עם אוסטיאופורוזיס ועוד כ-33 מיליון אנשים עם אוסטיאופניה (מסת עצם נמוכה), המצויים בסיכון מוגבר לשברים. בכל שנה מתועדים למעלה משני מיליון שברים כתוצאה מאוסטיאופורוזיס או אוסטיאופניה, כולל 300,000 שברי ירך, 547,000 שברי חוליות ו-135,000 שברי אגן. בנשים לבנות לאחר מנופאוזה סיכון של 40% לשבר אוסטיאופורטי אחד לפחות, במהלך חייהן.

 

שברי ירך אוסטיאופורוטיים מלווים בשיעורי התחלואה והתמותה הגבוהים ביותר. עד 50% מהחולים עם שברים אלו סובלים מהפרעה קבועה בניידות, ו-25% איבדו את הכישורים הדרושים לחיים עצמאיים. מטה-אנליזה שפורסמה לאחרונה מצאה כי בקרב גברים ונשים מבוגרות, שיעורי התמותה מכל סיבה עולים פי 5-8 במהלך שלושת החודשים הראשונים לאחר שבר ירך.

 

עדויות קליניות

שלושה מבין המחקרים החשובים ביותר להערכת הטיפול בביספוספנטים בחולים עם אוסטיאופורוזיס מתוארים להלן. במחקרים אלו, שהיו כולם מחקרים בשלב III, יעד הסיום העיקרי היה שיעור השברים, ויעדי הסיום המשניים היו עליה בצפיפות המינראלים של העצם בעמוד השדרה המותני וירידה בסמני ספיגת עצם.

במחקר Fracture Intervention Trial, למעלה מ-2000 נשים לאחר מנופאוזה, בסיכון גבוה לשברים, עם צפיפות עצם נמוכה בצוואר הירך ולפחות שבר חולייתי אחד, חולקו לטיפול בפלסבו או אלנדרונט (Alendronate). לאחר שלוש שנים, שבר חולייתי חדש אובחן ב-15% מהנשים שטופלו בפלסבו ו-8.0% מאלו שטופלו באלנדרונט (p=0.001). ב-2.1% מהנשים בקבוצת הפלסבו וב-1.1% מהנשים בקבוצת אלנדרונט אובחן שבר ירך חדש (p=0.05).

במחקר Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT), קרוב ל-2,500 נשים לאחר-מנופאוזה עם שבר חולייתי אחד לפחות ומדד T של 2.0- ומטה בעמוד-שדרה מותני, חולקו באקראי לטיפול בפלסבו או Risedronate במינון 2.5 מ"ג או 5 מ"ג. במהלך המחקר, נתונים ממחקרים אחרים הציעו כי מינון של 2.5 מ"ג הינו פחות יעיל ממינון של 5 מ"ג; לכן, הופסק הטיפול במינון הנמוך. שיעור שברי החוליות לאחר שנים עמד על 11.3% בחולים שטופלו ב-Risedronate , בהשוואה ל-16.3% בקבוצת הפלסבו (p=0.003). במחקר נוסף, Risedronate נמצא יעיל גם בהפחתת שיעור שברי הירך.

התועלת של Zoledronic Acid בטיפול באוסטיאופורוזיס נבחנה במחקר HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly).

במסגרת המחקר, למעלה מ-7,700 נשים לאחר-מנופאוזה עם אוסטיאופורוזיס חולקו בקראי לטיפול ב-Zoledronic Acid או פלסבו. לאחר 3 שנים, שיעור שברי החוליות עמד על 3.3% עם טיפול ב-Zoledronic Acid, לעומת 10.9% בקבוצת הפלסבו.

מחקרים אקראיים ומבוקרים להערכת תכשירים פומיים אחרים ממשפחת ביספוספנטים מצאו כי תרופות אלו יעילות בהפחתת הסיכון לשברי חוליות חדשים. עם זאת, מאחר שלמחקרים אלו לא הייתה עוצמה מספקת להוכחת תועלת בטיפול בשברי ירך, התועלת הקלינית של תכשירים אלו במניעת שברי ירך אינה-ידועה.

 

שימוש קליני

בכל הנשים לאחר-מנופאוזה עם מדדי צפיפות מינראלים של העצם בעמוד השדרה או בירך, העונים על קריטריוני ה-WHO לאוסטיאופורוזיס (מדד T של פחות מ-2.5-) מומלץ טיפול ארוך-טווח בתכשיר שהוכח כיעיל במניעת שברים. מנגד, לעיתים קשה לבחור באילו חולים לטפל מבין הנבדקים רבים עם אוסטיאופניה (מדד T בטווח בין 1.0- עד 2.5-). חלק גדול מהנשים לאחר-מנופאוזה המפתחות שברים סובלות מאוסטיאופניה או אוסטיאופורוזיס; בנשים אלו, השברים עשויים לנבוע מתרומת גורמי סיכון שאינם תלויים בצפיפות המינראלים של העצם. ניתן להיעזר בכלי FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) של ה-WHO, העשוי לסייע בהחלטות הטיפוליות. FRAX הינו אלגוריתם המשלב גורמי סיכון עם מדדי צפיפות עצם, ומספק הערכה בת 10 שנים של הסבירות לשברים אוסטיאופורטיים מג'וריים (ירך, חוליות, הומרוס או אמה) או שבר ירך בלבד בחולים שעדיין לא החלו בטיפול. באופן כללי, יש הנוהגים להתחיל בטיפול כאשר הסבירות לשבר ירך בתוך עשר שנים עולה על 3% או כאשר הסבירות לשבר אוסטיאופורוטי מג'ורי בתוך 10 שנים עולה על 20%.

מעבר להתייחסות לעדויות האובייקטיביות, יש לקחת בחשבון את הרגלי החיים של המטופל. נוטים יותר להתחיל בטיפול במסת עצם נמוכה בחולים המבקשים להמשיך לקחת חלק בפעילויות ספורט, דוגמת רכיבה על אופניים, משחקי טניס, סקי וריצה. בחולים אלו קיים סיכון מוגבר לנפילות ושברים, בהשוואה לחולים סדנטריים.

 

אחד השיקולים החשובים בבחירת הטיפול הוא הסיכון לשברי ירך. כל הטיפולים שאושרו ע"י ה-FDA הוכחו כיעילים בהפחתת שיעור שברי חוליות, אך לא כולם הוכחו באופן חד משמעי כטיפולים המפחיתים את הסיכון לשברי ירך. במקרים בהם צפיפות המינראלים של עצם הירך נמוכה, נהוג לבחור בתכשיר עבורו יש הוכחות לתועלת במניעת שברי ירך. ההמלצה היא לטיפול ב-Alendronate או Risedronate במידה והחולה מסוגל לקבל טיפול פומי. במידה והחולה אינו סובל טיפול פומי בביספוספנטים, ניתן לשקול טיפול תוך-ורידי ב-Zoledronic Acid. במידה וצפיפות המינראלים בעצם הירך תקינה או מופחתת מעט, ניתן לבחור בטיפול פומי או תוך-ורידי ב-Ibandronate, שלא הוכח כיעיל בהפחתת הסיכון לשברי ירך.

 

חלופות לטיפול בביספוספנטים כוללות את התכשיר Teriparatide (הורמון פארא תירואיד 1-34), המפחית את הסיכון לשברי חוליות ושברים לא-חולייתיים, אך לא הפחית את הסיכון לשברי ירך בלבד. Teriparatide הינו טיפול יקר יותר מביספוספנטים, ודורש מתן זריקות תת-עוריות באופן יומיומי. אסטרוגן יעיל בהפחתת הסיכון לשברי חוליות וירך בנשים לאחר-מנופאוזה, אך עשוי להביא לעליה בסיכון לסרטן שד ותחלואה קרדיווסקולארית. Raloxifene הינו תכשיר ממשפחת SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), המפחית את הסיכון לשברי חוליות בשיעור של 40-49%, אך ייתכן ואינו מפחית את הסיכון לשברים לא-חולייתיים. מתן קלציטונין כתרסיס נזאלי משמש כטיפול למניעת ספיגת עצם, עם תועלת מוגבלת בהפחתת הסיכון לשברי חוליות והעדר תועלת במניעת שברי ירך.

 

הטיפול בביספוספנטים ניתן לאחר צום בן לילה, פעם בשבוע (Alendronate במינון 70 מ"ג או Risedronate במינון 35 מ"ג), פעם בחודש (Ibandronate במינון 150 מ"ג או Risedronate במינון 150 מ"ג), או ביומיים רצופים פעם בחודש (Risedronate במינון 75 מ"ג). על המטופל להישאר בתנוחת עמידה למשך לפחות 30 דקות לאחר נטילת התרופה, במטרה למזער החזר קיבה-ושט. במטרה לשפר את הספיגה, יש להימנע ממזון, תרופות ונוזלים שאינם מי-ברז למשך לפחות 30-45 דקות, במטרה לאפשר התמוססות התרופה והתרוקנות של הקיבה.

 

טיפול תוך-ורידי בביספוספנטים כולל את Ibandronate (במינון של 3 מ"ג כל 3 חודשים), ו-Zoledronic Acid (במינון של 5 מ"ג כל שנה). טיפולים אלו ניתנים לרוב במרפאות חוץ בעלות משאבים למתן וניטור עירוי תוך-ורידי.

קיימת התווית-נגד לטיפול פומי ותוך-ורידי בביספוספנטים בחולים עם תגובה אלרגית קודמת לביספוספנטים, או בנוכחות פינוי קריאטינין של 35 מ"ג לדקה ומטה, חסר וויטמין D (רמת וויטמין D בדם צריכה לעמוד על 30 ננוגרם למ"ל ומעלה, בטרם התחלת טיפול בביספוספנטים), אוסטיאומלציה, או היפוקלצמיה. קיימת התווית-נגד לטיפול פומי בביספוספנטים בחולים עם הפרעות בליעה או הפרעות בוושט דוגמת אכלזיה, דליות בוושט, או החזר קיבה-וושט חמור, ואלו שאינם יכולים לשבת למשך לפחות 30 דקות לאחר נטילת הטיפול. אין אינטראקציות ידועות בין ביספוספנטים ובין תרופות אחרות.

 

לאחר התחלת טיפול בביספוספנטים נהוג להעריך את החולה בתוך חודש לבחינת הסבילות לטיפול ולאחר מכן לאחר שלושה חודשים, שישה חודשים ושנה אחת. לאחר 3 חודשים ו-6 חודשים, ניתן להעריך את סמני ספיגת עצם, דוגמת Osteocalcin או רמות CTX (C-terminal Telopeptide type 1 collagen). לאחר שנה אחת, וכל שנתיים לאחר מכן, ניתן לשוב על בדיקת צפיפות עצם עם DEXA. להגדרת תועלת הטיפול אין צורך בעליה בצפיפות המינראלים של העצם, אך ירידה משמעותית בצפיפות המינראלים של העצם דורשת הערכה נוספת.

 

יש לחשוד בהיענות ירודה לטיפול בחולים עם התדרדרות לא-מוסברת בצפיפות המינראלים של העצם, שבר חדש, המשך אובדן עצם, או שיעור גבוה של ספיגת עצם הממשיך לאחר 12 חודשי טיפול. כאשר קיים חשד להיענות ירודה, ניתן לשאול את המטופל/ת אם סבל מתופעות לוואי כלשהן ולנסות לתעד את השימוש בתרופה ע"י הערכת מדדי ספיגת עצם. עדויות לכישלון הטיפול בחולה עם היענות טובה לטיפול פומי בביספוספנטים דורשות שינוי משטר הטיפול לטיפול תוך-ורידי ב-Zoledronic Acid או טיפול ממשפחת תרופות אחרת, דוגמת תכשירים אנאבולים (כמו Teriparatide).

 

משך הטיפול האופטימאלי בביספוספנטים עודנו סוגיה לא-ברורה. עם זאת, על-פי הנתונים הזמינים, נראה סביר להפסיק את הטיפול לאחר חמש שנים, לפחות הפסקה זמנית של הטיפול, שכן אין בכך נזק ותתכן תועלת מסוימת. חולים עם צפיפות עצם ירודה במידה קלה עשויים להיות המועמדים הטובים ביותר להפסקת טיפול בת שנה עד שנתיים, מאחר שהסיכון לשברים יהיה נמוך אם אובדן העצם חל בזמן שהחולה לא קיבל טיפול.

 

תופעות לוואי

תגובה חריפה (ובאנגלית, Acute-Phase Reaction) מתאפיינת בחום, כאבי שרירים, כאבי עצמות וחולשה, ומופיעה ב-20% מהחולים לאחר עירוי תוך-ורידי ראשוני של ביספוספנטים ובמספר קטן מאוד מהמחולים בזמן טיפול פומי. טיפול יומי פומי ב-Alendronate או Risedronate עשויים להביא להתפתחות Erosive Esophagitis, כיבים ודימומים, אך מדובר בתופעות נדירות עם משטרי הטיפול הנוכחיים (טיפול שאינו יומי). צרבת, כאבי חזה, צרידות וגירוי של מיתרי הקול עשויים להופיע עם טיפול שבועי (Alendronate או Risedronate) או חודשי (Ibandronate או Risedronate). קשר אפשרי בין סרטן הוושט וטיפול פומי בביספוספנטים, כפי שעלה ממספר דיווחי מקרים, לא הוכח.

רעילות כלייתית חולפת עשויה להופיע בעקבות טיפול תוך-ורידי מהיר. קצב עירוי איטי (לא פחות מ-15 דקות) ומינון נמוך יותר מביאים לצמצום רמות השיא של התרופה בדם והסיכון לנזק כלייתי. ביספוספנטים אינם מומלצים בנוכחות פינוי קריאטינין של פחות מ-35 מ"ל לדקה. הפחתת מינון נדרשת בחולים עם מחלת כליות כרונית בשלב III (eGFR בטווח 30-59 mL/min/1.73m2) . היפוקלצמיה קלה וזמנית הינה סיבוך נדיר של טיפול תוך-ורידי בביספוספנטים, שלעיתים מחייב הפסקת הטיפול, אך לאחר שריכוז הסידן בדם שב לטווח התקין, ניתן לשוב לטיפול. היפוקלצמיה חמורה הינה התווית-נגד להמשך הטיפול.

 

נמק של עצם הלסת הינו סיבוך נדיר אך חמור מאוד של טיפול ארוך-טווח בביספוספנטים, שעשוי להופיע באופן ספונטאני או לאחר פרוצדורה כירורגית של הפה.

למעלה מ-95% מהמקרים מופיעים בחולים המטופלים ב-Zoledronic Acid או Pamidronate בשל מייאלומה, סרטן שד, או ממאירות אחרת של העצם, במינונים גבוהים פי 10-12 מאלו המשמשים לטיפול באוסטיאופורוזיס.

 

מדיווחי מקרים עולה כי ייתכן ושברים לא-טיפוסיים של עצם הירך נפוצים יותר במהלך טיפול בביספוספנטים. מחקר מדנמרק שפורסם לאחרונה לא מצא קשר בין הטיפול בביספוספנטים ובין שברי ירך לא-טיפוסיים. עם זאת, עדיין יש מקום לבחון את הקשר הנ"ל.

 

תחומי אי-ודאות

משך הטיפול האופטימאלי של ביספוספנטים עדיין אינו ידוע. ממחקרים שפורסמו לאחרונה עולה כי ייתכן וטיפול ארוך-טווח בביספוספנטים יוביל לדיכוי ספיגת עצם ויגביר את הנטייה לשבירות העצם, עם סיכון מוגבר לשברי-ירך לא-טיפוסיים. דרושים מחקרים פרוספקטיביים להערכת הסיכון ארוך הטווח של תופעות לוואי עקב טיפול בביספוספנטים, כולל נמק של עצם הלסת ושברי ירך לא-טיפוסיים. עד להערכה טובה יותר של הסיכון לסיבוכים אלו, יש לקחת בחשבון את הסיכון ארוך הטווח לסיבוכים נדירים אלו אל מול היעילות המוכחת של הטיפול. כמו כן, לא ידוע אם טיפול מחזורי עשוי להפחית את הסיכון לסיבוכים אלו.

 

קווים מנחים

לפי ההנחיות מומלץ טיפול לחולים עם אוסטיאופורוזיס (מדד T לצפיפות המינראלים של העצם של פחות מ-2.5-) או מסת עצם ירודה ושברי ירך או חוליות. לפי הנחיות אלו אין מקום לטיפול בנוכחות מדד T של מעל 1.5-, אלא אם יש עדות קלינית לאוסטיאופורוזיס. לאור זאת, ישנה מחלוקת בנוגע להתוויות לטיפול בנבדקים עם ירידה קלה בצפיפות העצם. הנחיות אלו תומכות בטיפול פומי בביספוספנטים במסגרת קו הטיפול הראשון לאוסטיאופורוזיס, אך אינן מציינות את התרופות שאושרו ע"י ה-FDA.

 

המלצות

החולה המתוארת במקרה לעיל מצויה בסיכון גבוה לשברים נוספים על-בסיס ההיסטוריה של שבר דחיסה של החוליות ומדד T לצפיפות המינראלים של העצם בטווח המתאים לאוסטיאופורוזיס.

 נדרש טיפול בעל יעילות מוכחת במניעת שברי ירך וחוליות, וההמלצה היא לטפל בחולה עם Alendronate או Risedronate למשך חמש שנים. לאחר חמש שנות טיפול, יש להחליט אם יש מקום לחופשה מהטיפול, תוך התייחסות לעבודה כי החולה בסיכון גבוה להישנות שבר. בנוסף, יש להמליץ על צריכת סידן במינון 1200 מ"ג ליום ממקורות תזונתיים, עם נטילת תוספי סידן כאפשרות שנייה. נדרשת מדידת רמת וויטמין D בדם ולבחור בצריכה מספקת של וויטמין D, לעודד פעילות גופנית נושאת-משקל ולהדגיש את חשיבות ההיענות לנטילת הטיפול. מומלץ לערוך בדיקות להערכת צפיפות המינראלים של העצם לניטור התגובה לטיפול לאחר 12 חודשי טיפול ולאחר מכן במרווחים של 24 חודשים כנדרש. ירידה במסת העצם או שבר נוסף בעקבות חבלה קלה דורשים הערכה מקיפה של תכנית הטיפול ולשקול בחירת תכשיר אחר.

 

למאמר

 

N Engl J Med 2010;363:2027-35

 

סגור חלון