Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 19/04/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

31/10/2011 מקומם של פיבראטים בטיפול בדיסליפידמיה , סקירת עדכון מה-NEJM

הפחתת ריכוז LDL (Low-Density Lipoprotein) באמצעות סטטינים מפחיתה משמעותית את שיעור האירועים הקרדיווסקולאריים בחולים עם מחלה קרדיווסקולארית ברקע, או גורמי סיכון אחרים. עם זאת, נותר עדיין סיכון קרדיווסקולרי משמעותי  ומכאן עולה כי יש לשקול התערבויות נוספות להפחתת ריכוזי שומנים בדם. קיימת קורלציה בין ערכי טריגליצרידים גבוהים וערכי HDL נמוכים ובין סיכון קרדיווסקולארי מוגבר ומנתוני NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) עולה כי ל-7% מאוכלוסיית ארצות הברית דיסליפידמיה משולבת, הכוללת ערכי טריגליצרידים גבוהים (200 מ"ג לד"ל ומעלה) וערכי HDL נמוכים (פחות מ-40 מ"ג לד"ל בגברים, פחות מ-50 מ"ג לד"ל בנשים). עם זאת, התועלת הקלינית של טיפול בתרופות דוגמת ניאצין, פיבראטים או מעכבי Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) אינה מבוססת דיו.

 

פיבראטים הוכנסו לשימוש לפני למעלה מ-35 שנים באירופה, כאשר האישור הרגולטורי שלהם התבסס על שינויים חיוביים בפרופיל השומנים בדם, אך עדיין קיימת מחלוקת נרחבת אודות היעילות הקלינית שלהם. שני מחקרים מאקראיים, מבוקרי-פלסבו, להערכת Gmfiborizil הדגימו שיפור בתוצאות הקרדיווסקולאריות, אך מחקרים מאוחרים יותר, שהתמקדו ב-Bezafibrate ו-Fenofibrate לא הדגים תועלת קרדיווסקולארית משמעותית בהשוואה לפלסבו.

 

ה-FDA אישר לראשונה את השימוש ב-Fenofibrate בשנת 1993 לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה חמורה. בשנת 1999, Fenofibrate אושר להפחתת ערכי LDL, טריגליצרידים, רמת כולסטרול כללי וריכוז Apolipoprotein B ולהעלאת רמות HDL בחולים עם היפרכולסטרולמיה ראשונית או דיסליפידמיה מעורבת. Fenofibric Acid, המרכיב הפעיל של Fenofibrate, אושר בשנת 2008 כ-Trilipix, והתוויות דומות נוספו לתכשירי Fenofibrate שאושרו בעבר.

 

 Fenofibric Acid הינו הפיבראט היחיד המאושר לשימוש עם סטטינים להפחתת רמות טריגליצרידים והעלאת רמות HDL בחולים עם דיסליפידמיה מעורבת ומחלת לב כלילית, או אלו עם רמת סיכון מקבילה ותחת טיפול אופטימאלי בסטטינים. האישור מבוסס על שלושה מחקרים קצרי-טווח להערכת השפעת תכשירים אלו על פרופיל השומנים בדם, אך עד כה אין נתונים ישירים התומכים בהתוויה זו.

מחקר ה-ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) נועד להעריך את היתרונות של איזון אינטנסיבי של רמות הסוכר בדם בחולים עם סוכרת מסוג 2 וסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם.

 

תת-מחקר ACCORD-Lipid נועד לקבוע אם טיפול משולב בסטטינים עם Fenofibrate יפחית את הסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים, בהשוואה לטיפול מונותרפי בסטטינים: מהתוצאות עולה כי בכל רמת LDL נתונה, בחולים עם סוכרת תועד סיכון קרדיווסקולארי מוגבר, ונראה כי ייתכן והוספת פיבראטים תביא לשיפור ההרכב והתוצאות באוכלוסיה זו. לאחר מעקב ממוצע של 4.7 שנים, שילוב Fenofibrate עם Simvastatin לא הפחית משמעותית את שיעור האירועים הקרדיווסקולאריים הפטאליים, אוטם לבבי לא-פטאלי, או שבץ מוחי לא-פטאלי, בהשוואה לטיפול ב-Simvastatin בלבד. עם זאת, ניתוח ספציפי הדגים ירידה של 31% בשיעור התוצא העיקרי בקרב 17% החולים עם ערכי טריגליצרידים בסיסיים של מעל 204 מ"ג לד"ל וערכי HDL של מתחת ל-34 מ"ג לד"ל. ממצא זה עולה בקנה אחד עם מחקרים קודמים ונראה כי נדרשת נוכחות רמות טריגליצרידים גבוהות וערכי LDL נמוכים על-מנת שטיפול זה יהיה יעיל. עם זאת, ישנם הבדלים בתגובה בין המינים: בקרב נשים, נרשמה עליה של 38% בשיעור התוצא העיקרי, לעומת ירידה של 18% בקרב גברים. השפעה זו לא תועדה בקבוצת הטיפול המונותרפי ב- Fenofibrate במחקר FIELD, ומחקרים אחרים לא כללו מספר מספק של נשים להערכת הנושא.

 

במאי 2011 התכנס פאנל מטעם ה-FDA (Endocrine and Metabolic Drug Advisory Panel) לסקירת תוצאות מחקר ACCORD-Lipid, עם התמקדות ספציפית בהתוויות הנוכחיות של Fenofibric Acid למתן משולב עם סטטינים.

המומחים קבעו כי לא ניתן להסתפק בנתונים להערכה חד-משמעית של יתרונות מתן טיפול משולב. ישנן מגבלות משמעותיות לניתוח נתונים לפי תתי-קבוצות, בעיקר מאחר והתוצאות לא הדגימו הבדל מובהק סטטיסטית.

 

למרות שמספר מחקרים קודמים הדגימו השפעות עקביות לטיפול בתתי-קבוצות של חולים עם דיסליפידמיה, ישנה אי-ודאות בנושא ליתרונות של פיבראטים במקרים אלו. בהתאם, נדרש מחקר מתוכנן היטב להערכת ההשערה כי הוספת Fenofibric Acid לסטטינים תפחית משמעותית את הסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים בחולים בסיכון גבוה, שהגיעו לערכי המטרה של רמות LDL עם טיפול בסטטינים, אך נותרו עם דיסליפידמיה מעורבת. פאנל המומחים החליט פה אחד על עריכת מחקר מסוג זה, תוך הכרת הקשיים הכרוכים בדבר.

 

השאלה הרחבה יותר הינה כמה רחוק על ה-FDA ללכת לפתרון אי הבהירות בקרב רופאים אודות החלטות פרטניות לטיפול בחולים, ומהי דרגת העדויות הנדרשת לאישור שיווק. למרות העדר עדויות תומכות ברורות בנושא, השימוש ב-Fenofibrate עליה ביותר מכפליים משנת 2002 עד שנת 2009, ומכאן חשיבות מחקר המתייחס ישירות לנושא.

 

לחילופין, ייתכן וה-FDA ימשיך בהיתר ההתוויות המקובלות למתן משולב של פיבראטים עם סטטינים באוכלוסיה זו, על-בסיס עדויות שאינן מושלמות.

 

משנת 2007 ה-FDA הגדיל את בקרת תרופות לאחר אישור ראשוני, כולל דרישה למחקרים קליניים לאחר-שיווק, חיוב עדכון תוויות והגבלת ההפצה והשימוש, כך שהסוכנות תוכל לשמור על הסטנדרטים הנוכחיים, אך תדרוש עדכון של התוויות או ההתוויות בהתאם לדרישה.

 

לפי הנתונים בנושא, ב-90% מהחולים הנוטלים Fenofibrate עם סטטינים, רמות טריגליצרידים עולות על 200 מ"ג לד"ל וערכי HDL מתחת ל-40 מ"ג לד"ל – לכן רופאים מכוונים את הטיפול לחולים עם דיסליפידמיה בחומרה הרבה ביותר, בהם העדויות מעידות על תועלת אפשרית.

 

על-בסיס סקירת ה-FDA והדיונים בנושא, המומחים סיכמו כי היתרונות של הוספת פיבראטים לסטטינים בהפחתת הסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים בחולים עם סוכרת מסוג 2, עדיין אינם מוכחים. לא ניתן לשלול אפשרות לתועלת רבה בחולי סוכרת עם ערכי טריגליצרידים גבוהים וערכי HDL נמוכים. עד לפרסום עדויות מספקות בנושא, רופאים הבוחרים במתן טיפול משולב זה צריכים להתמקד באופן סלקטיבי בחולים בסיכון גבוה, רק לאחר איזון אופטימאלי של ערכי LDL תחת טיפול בסטטינים.

 

N Engl J Med 365;6

סגור חלון