Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 27/06/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/11/2011 אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי - סקירה מתוך NEJM

ברחבי העולם כחמישים מיליון חולים הסובלים מאפילפסיה, עם 16-51 מקרים חדשים של אפילפסיה ל-100,000 אנשים בכל שנה. ממחקר מדרום צרפת עלה כי עד 22.5% מהחולים עם אפילפסיה סובלים ממחלה עמידה לטיפול תרופתי. בחולים עם אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי קיים סיכון מוגבר לתמותה מוקדמת, פציעות, הפרעה בתפקוד פסיכו-סוציאלי ואיכות חיים ירודה. במאמר הנוכחי, החוקרים סוקרים את ההתקדמות בהבנה ובטיפול בחולים עם אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי.

 

הגדרה וגורמי סיכון

ה- International League Against Epilepsy פיתח לאחרונה הגדרה מקובלת של אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי. מדובר בהגדרה המבוססת על שתי רמות. ברמה הראשונה, מדובר בסכמה כללית לסיווג תוצאות כל התערבות תרפויטית (חופש מפרכוסים או כשלון טיפול). הרמה הראשונה מספקת את הבסיס לרמה השנייה, המגדירה אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי ככישלון ניסיון טיפול בלפחות שתי תרופות (או יותר), הנסבלות היטב ונבחרו כיאות. ההגדרה מבוססת על תצפית לפיה במידה ולא מביאים לאיזון מלא של הפרכוסים עם ניסיון טיפול בשתי תרופות אנטי-אפילפטיות, סיכויי ההצלחה עם משטר נוסף נמוכים משמעותית. למרות שהעמידות לטיפול עשויה להיעלם בהמשך (שיעור של 4% לשנה במבוגרים ושיעור גבוה יותר בילדים), הישנות פרכוסים מופיעה לעיתים קרובות.

גורמים קליניים אחרים המנבאים עמידות לטיפול כוללים פרכוסים מרובים בשלב מוקדם של ההפרעה ונוכחות גורם מבני ידוע לאפילפסיה, בעיקר סקלרוזיס באזור ההיפוקמפוס.

המנגנון של עמידות לטיפול נובע ככל הנראה ממספר גורמים, ובאופן תיאורטי, קשור לאתר הפעולה של התרופה. נראה כי גם גיל החולים משפיע על תוצאות הטיפול, עם שיעור גבוה יותר של היעלמות הפרכוסים בקשישים, בהשוואה לצעירים.

המנגנונים האפשריים כוללים כשלון של התרופות להגיע לאתר המטרה שלהן, שינויים באתר המטרה של התרופות ותרופות המפספסות את יעדי המטרה האמיתיים שלהן.

 

עקרונות הטיפול

שלילת מצב דמוי-עמידות

חייבים לשלול או לתקן מצב דמוי-עמידות (פסוידו-עמידות), בו פרכוסים ממשיכים מאחר שלא ניתן טיפול הולם להפרעה ברקע, בטרם ניתן לקבוע כי טיפול תרופתי כשל. התופעה עשויה להופיע במספר מצבים, כאשר אבחנה שגויה של אפילפסיה הינה הנדירה שבהם.

מצבים המחקים לעיתים קרובות פרכוסים כוללים סינקופה וזו-וגאלי, הפרעות קצב לב, הפרעות מטבוליות והפרעות נוירולוגיות אחרות עם ביטויים זמניים (דוגמת אירוע איסכמי חולף ומיגרנה). פרכוסים פסיכוגניים, לא-אפילפטיים, אחראיים ללמעלה מ-25% מהמקרים של אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי במבוגרים.

כשלון טיפול תרופתי עשוי לנבוע גם מהבנה לא-מספקת של התכונות הפרמקולוגיות של תרופות אנטי-אפילפטיות, בעיקר טווח התועלת הקלינית והמאפיינים הפרמקוקינטיים שלהן. מאחר וטווח הפעילות משתנה באופן ניכר בין תרופות שונות, סיווג שגוי של התסמונת או סוג הפרכוס עשויים להוביל לכישלון טיפול או אף החמרה של הפרכוסים.

 Phenytoin, Carabmazepine, Gabapentine, Oxacarbazepine, Vigabatrin, Tiagabine ו-Pregabalin עשויים להחמיר פרכוסי אבסנס ופרכוסים מיוקלוניים. Lamotrigine עשוי להחמיר גם חלק מתסמונות אפילפסיה מיוקלונית. בעיה נוספת נובעת מכך שתרופה נוגדת-פרכוס עשויה להיכשל מאחר שלא ניתנה במינון האופטימאלי.

אפשרויות אחרות למצב דמוי-עמידות עשויות לנבוע מאורח החיים או ההתנהגות של החולה, בעיקר היענות לא-מספקת לטיפול התרופתי, העשויים לתרום גם לסיכון מוגבר לתחלואה ותמותה. צריכת אלכוהול ו/או סמים עשויה להוביל להופעת פרכוסים. חסך שינה ודחק הם בין הגורמים הנפוצים ביותר המעוררים הופעת פרכוסים.

 

גישה כללית

לאחר שנקבע כי מדובר באפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי, יש לקבוע תכנית פעולה מותאמת אישית להגבלת התדרדרות קוגניטיבית או פסיכוסוציאלית. חשוב לקחת בחשבון כי בשלב מוקדם במהלך הטיפול, ייתכן ויהיה קשה להביא למצב של העדר מוחלט של פרכוסים. גישה זו עשויה לסייע בסלילת הדרך לגישה פליאטיבית בשלב מאוחר יותר, דוגמת התערבות ניתוחית. יש להסביר לחולים על האפשרות למוות פתאומי ולא-צפוי בחולי אפילפסיה; להסביר על חשיבות נקיטת אמצעי זהירות, העשויים לכלול השגחה לילית, אם כי אין עדויות מוצקות כי מדובר בצעד המציל חיים.

חשוב לזהות ולטפל במצבים המלווים לעיתים קרובות אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי, דוגמת חרדה, דיכאון והפרעות קוגניטיביות והפרעות זיכרון.

 

טיפול משולב

העדות הבולטת ביותר לטובת סינרגיזם הינה אודות שילוב Sodium Valproate עם Lamotrigine במבוגרים; ממצאים שזכו לתמיכה במודלים של בעלי חיים. שילובים אחרים הניתנים לעיתים , בעיקר על-בסיס דיווחים אנקדוטליים או מחקרים קטנים, כוללים שילוב Valproate עם Ethosuximide לפרכוסי אבסנס, ו-Lamotrigine עם Topiramate למגוון סוגי פרכוסים.

מסקירה מקיפה של הנתונים הזמינים ממחקרים בבני אדם ובעלי חיים עולה כי שילובים הכוללים חסמי תעלות סידן ותרופות בעלות פעילות על GABA, הם יעילים במיוחד. עם זאת, אישור השימוש בתרופות החדשות, Lacosamide ו-Eslicarbazepine כטיפול נלווה התבסס על נתונים ממחקרים בהם מרבית החולים כבר נטלו תרופות בעלות מנגנוני פעולה דומים, דוגמת Carbamezepine או Lamotrigine. שילוב תרופות הפועלות בעיקר דרך חסימת תעלות סידן תלויות-מתח עשוי להביא לתופעות נוירו-טוקסיות, דוגמת סחרחורות, כפל-ראיה ואטאקסיה.

 

ההתפתחויות האחרונות בטיפול תרופתי

במחקרים שונים התועלת של טיפול נלווה בתרופות אנטי-אפילפטיות חדשות העלה תוצאות מאכזבות, עובדה המעודדת ניסיונות לפתח תכשירים חדשים לטיפול. בשנתיים האחרונות, שני חסמי תעלות-סידן, Lacosamide (בארצות הברית ואירופה) ו-Eslicarbazepine (באירופה), קיבלו היתר לשימוש במבוגרים עם פרכוסים חלקיים, עם או בלי הכללה משנית.

Rufinamide הוכח כטיפול יעיל בתסמונת Lennox-Gestaut ביילודים וילדים. Vigabatrin אושר לאחרונה בארצות הברית כטיפול נוסף לפרכוסים חלקיים מורכבים במבוגרים וטיפול מונותרפי ל-Infantile Spasm בילדים בגילאי חודש עד שנתיים. Stiripentol אושר באירופה לטיפול בתסמונת Dravet's Syndrome, תסמונת נדירה של אפילפסיה בילדות.

Reigabine אושר לאחרונה בארצות הברית וקנדה לטיפול במבוגרים עם פרכוסים חלקיים עמידים לטיפול, עם או בלי הכללה משנית. בניגוד לתרופות נוגדות-פרכוס אחרות, תרופה זו מבוססת על פתיחת תעלות אשלגן. תרופות אחרות המצויות כעת במחקרים בשלב 3 כוללים את Brivaracetam ו-Perampanel.

 

טיפול לא-תרופתי

בחולים העונים על ההגדרה של אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי, יש להקפיד על הערכה מוקדמת להתערבות ניתוחית, בעיקר במידה ומדובר בתסמונת בעלת אפשרות ריפוי ניתוחית. ההחלטה להציע התערבות ניתוחית דורשת הערכה פרטנית של מאזן סיכון-תועלת, הכולל התייחסות לחסרונות וליתרונות של נסיונות טיפול נוספים בתכשירים נוגדי-פרכוס.

קיימות מגוון אפשרויות ניתוחיות, בהתאם להתוויה. האפשרות הקלאסית הינה Anterior Temporal Lobectomy, שהוכחה כעדיפה על המשך טיפול תרופתי בהקלה ארוכת-טווח מפני פרכוסים בעד 70% מהמבוגרים עם אפלפסיה מאונה טמפוראלית, עמידה לטיפול תרופתי. פרוצדורות אחרות בעלות פוטנציאל ריפוי כוללות כריתה של נגעים מבניים, דוגמת גידולי גליה ומלפורמציות של כלי דם.

גם במקרים בהם בדיקת הדמיה בתהודה מגנטית אינה מדגימה כל נגע בחולי עם אפילפסיה, ניתן להתבסס על בדיקת הדמיה תפקודית לצורך התערבות ניתוחית. עם זאת, תוצאות ההתערבויות במקרים אלו פחות טובות.

ניתן לשקול פרוצדורות פליאטיביות כאשר לא ניתן לכרות את האזור האחראי לפרכוסים. הסרת ה-Corpus Callosom מבוצעת לרוב בילדים עם הפרעות למידה משמעותיות ואפילפסיה חמורה, בעיקר כאשר ההפרעה גורמת לפרכוסים א-טוניים, המלווים בנפילות חוזרות ופציעות; במבוגרים תתכן תועלת, אך בדרגה פחותה.

 

השתלת VNS (Vagus Nerve Stimulator) מבוססת על השתלת קוצב בבית החזה העליון, המעביר זרם חשמלי לעצב הוגוס, לרוב מצד שמאל. ההתקן אושר לשימוש כטיפול נלווה למבוגרים ומתבגרים מעל גיל 12 שנים, עם פרכוסים חלקיים, עמידים לטיפול בנוגדי-פרכוס, אם כי התגובה מתונה.

דיאטה קטוגנית (דיאטה עתירת שומן, דלת-חלבון ודלת פחמימות) משמשת לטיפול בילדים עם אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי. מחקר אקראי ומבוקר בנושא הדגים ירידה של למעלה מ-50% במספר הפרכוסים, בכמחצית מהילדים המטופלים במשך שנה אחת. נראה כי הדיאטה יעילה כנגד כל סוגי הפרכוסים. הבעיה העיקרית נוגעת להיענות למשטר הדיאטה הנוקשה. לאור זאת, בוחנים כיום את התועלת של דיאטת אטקינס מעודכנת כחלופה אפשרית למבוגרים ולמצבים בהם לא ניתן להקפיד על השגחה הדוקה.

 

אפשרויות טיפול חדשות וטיפולים בשלבי פיתוח

בימים אלו נבחנות מגוון אפשרויות טיפול לאפילפסיה עמידה לטיפול, כולל מערכות טיפול תוך-גולגולתיות וחוץ-גולגולתיות, המבוססות לרוב על אלקטרותרפיה או פרמקותרפיה, ובחלק מהמקרים מדובר בטיפול הניתן באופן אוטומטי עם זיהוי פרכוס ע"י חיישנים.
מערכת נוספת הנבחנת כיום במבוגרים הינה מערכת לולאה-סגורה – כאשר ההתקן מזהה פעילות אפילפטיפורמית, הוא מעביר זרם חשמלי לאתר הפעיל. מהעדויות המוגבלות בנושא עולה כי לטיפול תוצאות חיוביות.

גישות טיפול מבטיחות אחרות, בשלבי מחקר מוקדמים יותר, כוללות Stereotactic Radiosurgery, טיפול בתאי-גזע וטיפול גנטי.

 

אפשרויות רפואה משלימה ואלטרנטיבית

עד 50% מהחולים עם אפילפסיה במדינות מפותחות פונים לשירותי רפואה משלימה ואלטרנטיבית.

מרביתם אינם פונים לאפשרויות אלו במטרה לשלוט בתסמינים, אלא למטרות בריאות כלליות יותר או לתסמינים שעשויים לנבוע ממצבים נלווים לאפילפסיה, דוגמת דיכאון, או תופעות לוואי של הטיפול התרופתי. לאור זאת, על רופאים לברר אודות טיפולים אלו ולהבין את הסיבות בגינן פנו הרופאים לחלופות אלו.

 

עד כה, לא נמצא טיפול במסגרת שירותי רפואה משלימה ואלטרנטיבית שהיה יעיל בחולים עם אפילפסיה.בניגוד לסברה הרווחת כי אין כל סכנה בטיפול טבעי, טיפולים אלו עשויים להזיק לחולי אפילפסיה, ולתכשירים טבעיים יש תופעות לוואי, אינטראקציות אפשריות עם תרופות נוגדות-פרכוס וסיכון להחמרת פרכוסים.

 

עם זאת, לחלק מהתכשירים הטבעיים פעילות בעלת ערך כנגד אפילפסיה, או תכונות אנטי-אפילפטיות במודלים של בעלי חיים ועל-כן דרושים מחקרים נוספים בנושא.

 

למאמר

N Engl J Med 2011; 365:919-926

 

סגור חלון