Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 27/06/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

30/11/2011 אישה בת 66 עם כשל לבבי וכלייתי

הצגת המקרה

אישה בת 66 שנים אושפזה לבית החולים בשל אי-ספיקת לב וכליות.

החולה חשה בטוב עד כשישה חודשים טרם אשפוזה, אז הופיעו קוצר נשימה במאמצים ובצקת ברגליים. במוסד אחר נקבעה אבחנה של אי-ספיקת לב. חודשיים טרם אשפוזה, חלה החמרה בקוצר הנשימה. החולה אושפזה לבית חולים אחר. בדיקת אק"ג הדגימה היפוך גלי T בלידים I ו-aVL. רמות BUN עמדו על 38 מ"ג לד"ל וריכוז קריאטינין עמד על 1.9 מ"ג לד"ל. תוצאות בדיקות ספירת דם ותפקודי קרישה היו תקינים, וכך גם ריכוז נתרן, פחמן דו-חמצני, גלוקוז, בילירובין, אנזימי כבד ועמילאז. צילום חזה היה תקין; בדיקת CT של החזה לאחר מתן חומר ניגוד הדגימה ממצאים המתאימים לבצקת ריאות. בדיקות לא-פולשניות להערכת פקקת ורידים ותסחיף ריאתי היו שליליות. בדיקת שתן באותה עת הדגימה חלבון (30-100 מ"ג לד"ל), ובתרבית צמיחת GBS (Group B Streptococci. בדיקת אולטרה-סאונד של הכליות הייתה תקינה. הוחל בטיפול במשתנים והחולה שוחררה לביתה. קוצר הנשימה במאמצים המשיך ובהדרגה החמיר.

 

חמישה ימים טרם אשפוזה הנוכחי, החולה פנתה לחדר המיון. בבדיקתה, חום גופה היה 36.6 מעלות צלזיוס, בנוכחות לחץ דם של 143/80 מ"מ כספית ודופק של 60 פעימות לדקה, עם 18 נשימות לדקה. ברגליים זוהתה בצקת גומתית קלה, ויתר הבדיקה הגופנית הייתה תקינה. ספירת הדם, רמות אלקטרוליטים ורמות הסוכר בדם היו תקינות. בדיקת אק"ג הדגימה קצב סינוס, 62 פעימות לדקה, עם קומפלקסי QRS נמוכים, אבנורמליות של גלי T בלידים V5 ו-V6, וחשד להגדלת פרוזדור שמאלי. צילום חזה היה תקין. החולה הופנתה למרפאות לב וכליות. במהלך חמשת הימים הבאים, הופיע שיעול יצרני עם כיח צהבהב, בליווי נזלת, החמרת אורתופניאה וקוצר נשימה במאמצים, והחולה הצליחה ללכת מרחקים קצרים בלבד. היא שבה לחדר המיון.

 

החולה שוללת כאב או לחץ בחזה, שוללת בחילות, כאבי גרון, פריחה, כאבי שרירים, שיעול דמי, סינוסיטיס, הקאות, שלשולים, כאב בטן, חום, צמרמורות או תלונות אורינריות. ברקע היא סובלת מיתר לחץ דם, היפרליפידמיה, אוסטיאוארתריטיס, מחלת עורקים כליליים ואוטם לבבי שאובחן מספר שנים קודם לכן. היא נולדה באירופה, היגרה לארצות הברית ארבעים שנים קודם לכן, התגוררה עם בעלה, ופרשה לגמלאות. החולה לא עישנה, לא שתתה אלכוהול ולא צרכה סמים. התרופות הקבועות שלה כללו Furosemide, Ezetimibe, Atenolol, Pravastatin, Valsartan ואספירין. אביה סבל מאוטם לבבי בגיל 76 ואימה אובחנה עם שבץ מוחי בגיל 86 שנים, אחיה אובחן עם שבץ מוחי בגיל 45.

בבדיקתה, חום גופה עמד על 38.3 מעלות צלזיוס, עם לחץ דם של 164/94 מ"מ כספית, דופק של 83 פעימות לדקה וקצב נשימות של 20 לדקה, עם ריוויון חמצן בדם של 93% באוויר חדר. רושם לגודש ורידי צוואר עד 11 ס"מ מעל לפרוזדור הימני; ירידה כניסת אוויר לריאות עם צפצופים דו-צדדיים בנשיפה וקריפיטציות בבסיס שמאלי. זוהתה איוושה סיסטולית 2/6 בחלק השמאלי העליון של עצם הסטרנום והאפקס, עם הקרנה לבית השחי; ברגליים, בצקת גומתית 1+, יתר הבדיקה הייתה תקינה.

בבדיקת אק"ג הודגמו קומפלקסי QRS נמוכים, אבנורמליות בלתי-ספציפית בגלי T וממצאים המכוונים להגדלת פרוזדור שמאלי. צילום חזה היה תקין.

 

ספירת הדם הייתה תקינה, וכך גם טיטר נוגדני ASLO (Antistreptolysin O) ו-Anti-Dnase B, ורמות אלקטרוליטים, גלוקוז, קלציום, פוספור, מגנזיום, חלבון, אלבומין, גלובולין , בילירובין כולל וישיר, אנזימי כבד, רמות משלים, ברזל ופריטין; בדיקות ל-HBV ו-HCV היו שליליות. בדיקות סקר לרעלנים ובדיקות סרולוגיות ל-HIV, עגבת וקריוגלובולינים, היו שליליות; בדיקה ל-ANA (Anti-Nuclear Antibody) הייתה חיובית במיהול של 1:40 ו-1:160; נוגדנים ל-ds-DNA, Ro, La, RNP, Scl-70 ו-Histone היו שליליים. בדיקת שתן הדגימה שתן צהוב וצלול, עם pH=6.5, דם סמוי 2+, אלבומין 3+, 20-50 תאים אדומים, מעט תאי קשקש לשדה בעוצמה-גבוהה, ו-10-20 גלילי הייאלין בשדה בעוצמה גבוהה. בתרביות כיח צמחה פלאורה נשימתית תקינה; בשתן פלאורה מעורבת. בדיקות לנגיפי שפעת (Influenza A ו-Influenza B) כמו גם ל-RSV (Respiratory Syncytival Virus) היו שליליות.

הוחל טיפול ב-Furosemide ו-Levofloxacin והחולה אושפזה לבית החולים, למחרת, חום גופה היה תקין, עם המשך קריפיטציות בשני בסיסי הריאות. בדיקת CT של החזה הדגימה תמט בלינגולה, עכירות במראה זכוכית אטומה באונה ימנית עליונה, ועיבוי ספטאלי דיפוזי, תמונה המתאימה לבצקת ריאות או דלקת ריאות אטיפית. העורק הריאתי היה מעט מוגדל, עם מספר קשריות לימפה במדיאסטינום ואוסטיאופניה דיפוזית.

 

בדיקת אקו-לב הדגימה מקטע פליטה של חדר שמאל של 56% עם היפרטרופיה של שני החדרים, הרחבה של הפרוזדור השמאלי, לחץ מוגבר בפרוזדור שמאלי, מקטע פליטה של חדר שמאל של 56%, ולחץ סיסטולי בחדר ימין של 49 מ"מ כספית.

ביום השלישי, בדיקת תפקודי ריאות הדגימה FVC של 1.77 ליטרים (72% מהערך הצפוי), עם FEV1 של 1.11 ליטרים (57% מהערך הצפוי). בדיקת אולטרה-סאונד של הכליות הייתה תקינה. צילום סקירה של השלד בוצע ביום השישי והדגים נגעים ליטיים בהומרוס ובגולגולת.  בוצעה פרוצדורה אבחנתית והתקבלו החלטות בנוגע לטיפול.

 

אבחנה מבדלת

בדיקת אקו-לב נערכה במטרה לשלול הפרעות במסתם בחולה זו, שהציגה תסמינים של אי-ספיקת לב. השילוב של היפרטרופיה של החדרים, בנוכחות תפקוד סיסטולי שמור והגדלה ניכרת של הפרוזדור בלב לא-מורחב, מתאימה לקרדיומיופתיה על-רקע הסננה.

החולה הציגה שתי בעיות עיקריות – כשל לבבי וכשל כלייתי. רמות BNP היו מוגברות ובדיקת אק"ג הדגימה דפוס בוולטאז' נמוך. בדיקת האקו הצביעה על קרדיומיופתיה על-רקע הסננה. החולה פיתחה גם אי-ספיקת כליות חדה עם פרוטאינוריה. הערכה מעבדתית מקיפה הדגימה רמות אימונוגלובולינים נמוכות בדם, ויחס אבנורמלי בין שרשראות קאפא ושרשראות למדה חופשיות. נוכחות רמות מוגברות של שרשרות קלות מסוג קאפא מתאים לאבחנה של Plasma-Cell Myeloma והוביל להשלמת הדמיה להערכת השלד.

 

צילומי שלד הדגימה אוסטיאופניה כללית ונגעים אוסטיאוליטיים קטנים מפוזרים בגולגולת ובשתי עצמות ההומרוס. הגורם הסביר ביותר לממצאים אלו הינו תהליך ממאיר; המראה אופייני למייאלומה נפוצה. לעיתים, גרורות לעצמות על-רקע גידולים ראשונים נוטות להביא להופעת נגעים ליטיים, דוגמת סרטן של בלוטת התריס, אך מדובר בגורמים לא-נפוצים.

בנוכחות עליה בריכוז שרשראות קלות מסוג קאפא ונגעים ליטיים בעצמות, עלה חשד למייאלומה נפוצה. בנוסף, נוכחות אי-ספיקת לב והממצאים בבדיקת אולטרה-סאונד המתאימים לקרדיומיופתיה הסננתית עולים בקנה אחד עם עמילואידוזיס, העשוי ללוות מייאלומה נפוצה. גם אי-ספיקת כליות עשויה לנבוע ממיאלומה נפוצה.

הפרוצדורה האבחנתית שבוצעה הייתה אספירציה וביופסיה של מח עצם וביופסיה מרקמת שומן בטנית.

החולה אובחנה עם גידול של תאי פלזמה, עם שבט תאי פלזמה במח העצם, ללא חלבון M, שרשראות קלות, חופשיות, חד-שבטיות, פרוטאינוריה עם בנס-ג'ונס, נגעים ליטיים בעצמות ועמילואידוזיס. על-בסיס קריטריוני International Myeloma Working Group, נקבעה אבחנה של מייאלומה נפוצה תסמינית עם עמילואידוזיס בחולה זו.

דיון בנוגע לאפשרויות הטיפול

לקביעת הטיפול המתאים, יש ראשית להעריך את שלב המחלה וגורמי הסיכון הפרוגנוסטיים של החולה ולהתייחס לנסיבות, דוגמת אי-ספיקת כליות ואי-ספיקת לב.

 

גורמים פרוגנוסטיים במייאלומה

למייאלומה נפוצה שלושה שלבים, המוגדרים על-בסיס רמות אלבומין ו-β2-Microglobulin, והפרוגנוזה של טיפולים קונבנציונאליים משתנה משמעותית בהתאם לשלב המחלה.

לחולה המדובר  רמות β2-Microglobulin של מעל 5.5 מ"ג לד"ל; לאור זאת, בהתאם לסיווג International Staging System, מדובר במייאלומה בשלב III. ממצאים ציטוגנטיים משפיעים גם הם על הפרוגנוזה ובחולה זו לא תועדו היפרדיפלואידיות או חסר 13, המעידים על פרוגנוזה רעה עם טיפול כימותרפי קונבנציונאלי.

לחולה גם עמילואידוזיס מסוג AL, המלווה בפגיעה באיברים, האחראית לתמונה הקלינית. מעורבות לבבית, שמופיעה ב-30% מהחולים עם עמילואידוזיס מסוג AL, מלווה בקרדיומיופתיה רסטריקטיבית, לה סימנים ותסמינים הדומים לאלו שהציגה החולה, כולל אי-ספיקת לב המתקדמת במהירות, וולטאז' נמוך באק"ג, עליה בעובי חדר שמאל בהעדר יתר לחץ דם או גורמים אחרים להיפרטרופיה של חדר שמאל, ומקטע פליטה שמור או ירוד במעט בלבד. הפרעות בתפקודי כבד עשויות להופיע עקב אי-ספיקת לב ימנית או הסננת עמילואיד לכבד. עליה ברמות Alkaline Phosphatase ורמות אמינוטרנספרזות תקינות, או מעט מוגברות בלבד, כפי שהיה במקרה הנ"ל, מופיעה עקב הסננה של עמילואיד לסינוסואידים בכבד. תתכן מעורבות של איברים אחרים, דוגמת מערכת העיכול ורקמות רכות, כמו גם מערכת העצבים המרכזית. מעורבות כלייתית מופיעה בעד 46% מהחולים עם עמילואידוזיס, אך נפוצה גם במייאלומה ללא עמילואידוזיס.

 

ביטויים כליתיים של מייאלומה

החולה פיתחה כשל כלייתי שהתפתח במהלך שישה חודשים, בליווי פרוטאינוריה בטווח-נפרוטי, והחמרה בשבועות שקדמו לאשפוזה. הכשל הכלייתי נובע ככל הנראה מסיבוך של מייאלומה נפוצה, המהווה גורם חשוב לכשל כלייתי. הביטויים של מחלת כליות במקרים של מייאלומה נפוצה כוללים הפרעה בתפקוד הטובולים הדיסטאלים והפרוקסימאלים עקב נזק תאי בשל סינון שרשראות קלות, נפרופתיה על-רקע גלילי מייאלומה, עמילואידיוזיס, שקיעת שרשראות קלות או שרשראות קלות וכבדות, קריוגלובולינמיה, הסננה של תאי פלזמה לאינטרסטיציום, ובמקרים נדירים, גלומרולונפריטיס פרוליפרטיבית ו-Interstitial Nephritis.

 

30% מהחולים עם עמילואידוזיס כלייתי מפתחים תסמונת נפרוטית, וב-20% ריכוז קריאטינין עולה על 2 מ"ג לד"ל, בדומה למצב שהיה עם החולה המתוארת לעיל. עם זאת, אי-ספיקת כליות הדורשת דיאליזה מתפתחת בפחות מ-5% מהחולים עם עמילואידוזיס כלייתי.

 

סיכום

בחולה הנ"ל עם פרוטאינוריה בטווח הנפרוטי, התדרדרות מואצת בתפקוד הכלייתי וריכוז גבוה של שרשראות קלות מסוג קאפא בדם, נקבעה אבחנה קלינית של עמילואידוזיס כלייתית, על-רקע נפרופתיה בנוכחות מייאלומה (Myeloma Cast Nephropathy). מאחר ומדובר בחולה במצב אקוטי ובסיכון לסיבוכים, לא בוצעה ביופסיה כלייתית.

 

הטיפול בכשל כלייתי בחולי מייאלומה

לשרשראות קלות חופשיות בדם זמן מחצית חיים קצר של 4-6 שעות וריכוזן תלוי במאזן בין ייצור ופינוי כלייתי. שרשראות קלות חופשיות עוברות מטבוליזם בטובולי הפרוקסימאלי ובמצב תקין אינן מופיעות בשתן. גידולים המייצרים עודף של סוג אחד של שרשראות קלות, מובילים לעומס יתר על הטובולים. התוצאה היא סינון עודף של שרשראות קלות, עם נזק כלייתי בחלק, אך לא בכל המקרים. בחולים עם כשל כלייתי, יכולת הפינוי של שרשראות קלות ירודה. דיכוי ייצור שרשראות קלות הינו המפתח לטיפול. חשוב גם לשפר את הזילוח הכלייתי ולהימנע מריכוז השתן, לטפל בהיפרקלצמיה ובזיהומים, ולהימנע מחשיפה לחומרים הפוגעים בכליות, דוגמת חומרי ניגוד.

בחולים כמו החולה המתוארת לעיל עם כשל כלייתי מתקדם, קיימת מחלוקת בנוגע למקומו של פלזמה-פרזיס לסילוק עודף שרשראות קלות. מספר מחקרים קטנים הדגימו תוצאות גבוליות או חיוביות. עם זאת, המחקר הגדול ביותר בנושא עד כה, לא הדגים תועלת מבחינת הישרדות, מניעת צורך בדיאליזה או שימור התפקוד הכלייתי, בין טיפול כימותרפי קונבנציונאלי ובין פלזמה-פרזיס.

בחולה המדוברת תתכן תועלת להמודיאליזה המסלקת כמויות גדולות של חלבונים (High Cutoff Hemodialysis). במקרה הנ"ל, הוחל בהמודיאליזה כטיפול באי-ספיקת לב ואורמיה. עם הטיפול חל שיפור מהיר בקוצר הנשימה ובבצקות. לא ניתן טיפול בפלזמה-פרזיס.

  

טיפול במייאלומה

בעשור האחרון חלה התקדמות בטיפול במייאלומה, וכיום ישנן מספר אפשרויות טיפול לחולה. פיתוח מעכבי פרוטאוזום, דוגמת Bortezomib ותרופות אימונו-מודולטוריות, דוגמת Thalidomide ו-Lenalidomide, הביאו לשיפור בשיעורי ההישרדות של חולי מייאלומה. כיום מאושרים לשימוש חמישה שילובים תרופתיים לטיפול בחולים עם אבחנה חדשה של מייאלומה נפוצה או הישנות מייאלומה. תכשירים אלו השפיעו משמעותית על תוצאות הטיפול בחולים כמו זו המתוארת לעיל, עם אי-ספיקת כליות, ובחולים שלא הגיבו היטב לטיפול הכימותרפי הסטנדרטי. בסדרה של חולי מייאלומה עם כשל כלייתי, שטופלו ב-Dexamethasone בשילוב עם Thalidomide ו/או Bortezomib , חל שיפור בכשל הכלייתי ב-80% מהחולים בתוך חציון של 0.8 חודשים.

בנוסף לכשל כלייתי על-רקע מייאלומה, החולה הנ"ל אובחנה עם עמילואידוזיס התורמת למחלה הכלייתית וגורמת לכשל הלבבי. טיפול סטנדרטי בעמילואידוזיס מבוסס על כימותרפיה במינון גבוה והשתלה אוטולוגית של תאי גזע, בחולים היכולים לסבול טיפול זה. במחקר רטרוספקטיבי להערכת Bortezomib לטיפול בעמילואודיזוס, שיעור התגובה ההמטולוגית עמד על כ-70%, כאשר כ-30% הגיבו לפחות באיבר פגוע אחד.

החולה טופלה ב-Bortezomib ו-Dexamethasone, על-בסיס דו-שבועי. תחת הטיפול החולה פיתח נוירופתיה כואבת בדרגה 2 (בסולם של 0-4) במהלך מחזור הטיפול החמישי, לאחריו הוחלף הטיפול לטיפול שבועי ב-Bortezomib, עם סבילות מצוינת, עם שלושה מחזורי טיפול נוספים במשך חמישה שבועות.  שלושה חודשים לאחר התחלת הטיפול, פינוי קריאטינין נותר מתחת ל-10 מ"ל לדקה. לאחר ארבעה חודשים, עלה לטווח 10-20 מ"ל לדקה. לאחר חמישה חודשים, החולה הצליחה להיגמל מדיאליזה. כיום, רמת קריאטינין עמה על 1.9 מ"ג לד"ל וריכוז חלבון בשתן עמד על 240 מ"ג ביום. רמת שרשראות חופשיות מסוג קאפא בדם שבו לערכים תקינים.

 

מה לגבי אפשרויות טיפול נוספות בחולה זו? חלק מהחולים עם עמילואידוזיס מסוג AL טופלו ב-Melphalan במינון-גבוה ולאחר מכן השתלת תאי גזע, אך טיפול זה כרוך בשיעורי תמותה גבוהים סביב ההשתלה. כמו כן, חולים נבחרים עם עמילואידוזיס עברו השתלת איבר. חולה זו אינה מתאימה לטיפול במינון-גבוה או השתלת איבר, מאחר שישנה מעורבות של שני איברים.

 

לאחר טיפול המבוסס על Bortezomib, החולה זכתה לתגובה המטולוגית מלאה ונגמלה מהתלות בהמודיאליזה. באותה עת, היא לא קיבלה כל טיפול, והפוגה מלאה נותרה למשך למעלה משנתיים מאז האבחנה.

 


N Engl J Med 2011;365:1129-38

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc1100925

סגור חלון