מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש אשר פורסם בגיליון אוגוסט של ירחון Lancet עולה כי הוספת התכשיר האנטי-ויראלי הישיר Boceprevir לטיפול המקובל ב-Pegylated Interferon וב-Ribavirin בחולים עם זיהום בגנוטיפ 1 של נגיף הפטיטיס C אשר טרם טופלו קודם לכן, עשויה להכפיל את שיעור התגובה המתמשכת, בהשוואה לטיפול המקובל לבדו.

החוקרים מסבירים כי טיפול הבחירה בזיהום בגנוטיפ 1 של הנגיף הפטיטיס C הינו Pegylated Interferon ו-Ribavirin למשך 48 שבועות, טיפול המביא לתגובה וירולוגית מתמשכת (Sustained Virological Response, SVR) בקרב כ-40-50% מהחולים. לדבריהם, אלו המשיגים SVR עשויים ליהנות מתועלת ארוכת טווח עם שיפור בדרגת הפיברוזיס הכבדי, ירידה בסיבוכי מחלת כבד כרונית ושיפור של איכות החיים.

התכשיר Boceprevir הינו מעכב פרוטאז NS3 פפטידו-מימטי חדש, היוצר קומפלקס קוולנטי הפיך עם ה-NS3 protease בניסויי In Vitro. לדברי החוקרים, התכשיר הראה פעילות אנטי-ויראלית פוטנטית במערכת הרפליקון של נגיף ההפטיטיס C וכן בחולים אשר לא הגיבו לטיפול ב-Peginterferon עם או ללא Ribavirin.

מטרת המחקר הנוכחי, המכונה Serine Protease Inhibitor Therapy (SPRINT-1), הייתה לבחון את הבטיחות והיעילות של הטיפול ב-Boceprevir כשמתווסף לטיפול המקובל ב-Peginterferon וב-Ribavirin. בנוסף, ביקשו החוקרים לבדוק את האפשרות של שימוש במינון נמוך יותר של Ribavirin בחלקו השני של המחקר.

המחקר בוצע בתווית גלויה ב-67 מרכזים רפואיים בארצות הברית, קנדה ואירופה, ונכללו בו 520 חולים עם זיהום בגנוטיפ 1 של הנגיף הפטיטיס C אשר טרם טופלו קודם לכן. החולים חולקו לשבע קבוצות טיפול. החוקרים מסבירים כי בחלקו הראשון של המחקר, הוקצו החולים אקראית לאחת מחמש קבוצות טיפול, כדלקמן:

–          טיפול ב-Peginterferon alfa-2b במינון 1.5 µg/kg יחד עם Ribavirin במינון 800-1400 מ”ג ליום למשך 48 שבועות (PR48).

–          טיפול ב-Peginterferon alfa-2b במינון 1.5 µg/kg יחד עם Ribavirin במינון 800-1400 מ”ג ליום למשך 4 שבועות, ולאחר מכן Peginterferon alfa-2b יחד עם Ribavirin ו-Boceprevir במינון 800 מ”ג שלוש פעמים ביום למשך 24 שבועות נוספים (PRB24).

–          טיפול ב-Peginterferon alfa-2b במינון 1.5 µg/kg יחד עם Ribavirin במינון 800-1400 מ”ג ליום למשך 4 שבועות, ולאחר מכן Peginterferon alfa-2b יחד עם Ribavirin ו-Boceprevir במינון 800 מ”ג שלוש פעמים ביום למשך 44 שבועות נוספים (PRB44).

–          טיפול ב-Peginterferon alfa-2b במינון 1.5 µg/kg יחד עם Ribavirin במינון 800-1400 מ”ג ו-Boceprevir במינון 800 מ”ג למשך 28 שבועות (PRB28).

–          טיפול ב-Peginterferon alfa-2b במינון 1.5 µg/kg יחד עם Ribavirin במינון 800-1400 מ”ג ו-Boceprevir במינון 800 מ”ג שלוש פעמים ביום למשך 48 שבועות (PRB48).

בחלקו השני של המחקר, בו ביקשו החוקרים כאמור לבחון את הבטיחות והיעילות של מינון נמוך יותר של Ribavirin, הוקצו החולים אקראית לקבל את משטר הטיפול PRB48 כמו בחלק הראשון של המחקר (כך ב-16 חולים) או לחילופין לקבל peginterferon alfa-2b במינון 1.5µg/kg יחד עם Ribavirin במינון 400-1000 מ”ג ו-Boceprevir במינון 800 מ”ג שלוש פעמים ביום למשך 48 שבועות (PRB48 במינון נמוך, כך ב-59 חולים נוספים).

החוקרים מציינים כי היעד העיקרי של המחקר נקבע כתגובה וירולוגית מתמשכת (SVR) בתום 24 שבועות טיפול, וכי הניתוח בוצע על פי Intent-to-treat.

החוקרים מצאו כי החולים בכל ארבע הקבוצות שטופלו ב-Boceprevir הראו שיעורי SVR גבוהים יותר בהשוואה לקבוצת הביקורת PR48. לדבריהם, שיעור ה-SVR עמד על 54% (p=0.013 לעומת קבוצת הביקורת) עבור החולים בקבוצת PRB28, 56% (p=0.005 לעומת קבוצת הביקורת) עבור אלו בקבוצת ה-PR4/PRB24, 67% (p<0.0001 לעומת קבוצת הביקורת) עבור קבוצת ה-PRB48, ו-75% (p<0.0001 לעומת קבוצת הביקורת) עבור קבוצת ה-PR4/PRB44. שיעור ה-SVR בקבוצת הביקורת עמד על 38%.

בנוסף, מדווחים החוקרים כי טיפול במינון נמוך של Ribavirin הביא לירידה משמעותית ביעילות השילוב התלת-תרופתי. לדבריהם, ה-SVR בקבוצה אשר טופלה במינון הנמוך של Ribavirin (PRB48 במינון נמוך) היה 36% בלבד.

הקבוצות שטופלו ב-Boceprevir הראו שיעורים גבוהים יותר של אנמיה (55% לעומת 34%) והפרעה בחוש הטעם (27% לעומת 9%) בהשוואה לקבוצת הביקורת. בנוסף, שיעור הפסקת הטיפול התרופתי בשל תופעות לוואי היה גבוה יותר באלו הראשונות, ונע בין 9% ו-19%, לעומת 8% בקבוצת הביקורת (PR48).

באשר למגבלות המחקר הנוכחי, מציינים החוקרים את מבנהו כמחקר בתווית גלויה ואת העובדה כי החולים רובדו על פי נוכחות או היעדר שחמת הכבד. על מנת להיכלל במחקר, היה על הנבדקים לעבור ביופסיית כבד תוך חמש שנים מגיוסם. חולה אשר בדיקת הביופסיה שלו הייתה שלילית, יכול היה להמשיך ולפתח צירוזיס בשנים שלאחר לקיחתה, הם מסבירים, ולפיכך התוצאות המבטיחות אשר נצפו בקרב חולים עם שחמת הכבד שטופלו ב-Boceprevir מצריכות אישור במחקרים גדולים יותר הנערכים כעת.

החוקרים מסכמים כי התכשיר Boceprevir, בשילוב עם Pegylated Interferon ו-Ribavirin, השיג תגובה וירולוגית מתמשכת תוך 28 שבועות טיפול במרבית החולים, והינו טיפול יעיל ובטוח לשימוש עד ל-48 שבועות בחולים המעטים אשר מרוויחים מטיפול ממושך. בנוסף, הם טוענים כי עבודתם זו מראה שיעורי תגובה גבוהים יותר בקבוצת חולים הקשים יותר לטיפול, לרבות חולים שחורים וכאלו הסובלים משחמת הכבד.

במאמר מערכת שפורסם באותו גיליון ואשר מתייחס לפרסום הדברים, טוענים מומחים בתחום כי תוצאות המחקר, שהושגו בקרב חולים רבים, מספקות ראיה נוספת לפיה הוספת מעכב פוטנטי ל-NS3 Protease לטיפול המקובל מביאה לשיפור בשיעור התגובות הוירולוכיות המתמשכות, אם כי שיפור זה אינו מגיע לכדי השיעור הרצוי.

לדברי המומחים, במחקר הנוכחי זוהו מוטציות הנושאות עמן עמידות הן ל-Boceprevir והן ל-Telaprevir בלמעלה מרבע מן הדגימות שנלקחו מחולים עם Viral breakthrough. לטענתם, עמידות שכזו תהיה לבטח האתגר הגדול ביותר בתחום בעתיד.

בנוסף, מציינים המומחים כי תוצאות המחקר מעלות מספר שאלות, בהן השאלה שמא תכשירים אנטי-ויראליים ישירים עשויים לאפשר בסופו של דבר משטרי טיפול ללא interferon או ללא Ribavirin בטיפול בחולים עם זיהום בהפטיטיס C. לדבריהם, מאמצים גדולים אשר יעשו בעתיד הקרוב יתמקדו בתכנון מחדש של חוקי הפסקת הטיפול בזיהום כרוני בהפטיטיס C, ובהמשך הפיתוח של אסטרוטגיות טיפול אנטי-ויראלי באוכלוסיית החולים עם הפטיטיס C. במובן זה, הם מסכמים, יש במעכבי הפרוטאז NS3 החדשים משום צעד קדימה.

מומחה נוסף מתחום ההפטולוגיה אשר נתבקש להגיב לפרסום הדברים מציין כי המדובר ללא ספק במחקר חשוב ביחס להרחבת אפשרויות הטיפול בחולים עם הפטיטיס C כרונית מגנוטיפ 1. לדבריו, עלה בידי החוקרים להראות כי קבוצת התרופות המשתייכות למעכבי הפרוטאז ובייחוד טיפול אנטי-ויראלי ממוקד מטרה, או תכשירים אנטי-ויראליים ישירים, עשויים להוות תוספת מועילה לטיפול במחלה זו. עם זאת, הוא טוען כי התכשיר החדש הוסף לטיפול המקובל הקיים, ולפיכך בשלב זה נראה כי העתיד עדיין הינו טיפול המבוסס על Interferon.

ביחס למבנה המחקר, מציין המומחה כי על אף שהיה מעט מסובך להבנה עבור הקוראים, הרי שהמחקר חזק דיו על מנת להתייחס לשאלה המרכזית שהוצגה. עם זאת, לא היה כי חוזק לדבריו על מנת שניתן יהיה להסיק מסקנות ברורות ביחס לתת-קבוצות של חולים, כגון חולים שחורים או כאלו הסובלים משחמת הכבד.

המומחה מוסיף כי הממצא לפיו הורדת המינון של Ribavirin איננה יעילה הינו חשוב, ומחזק את ההבנה כי שימוש במינון הגבוה יותר של תכשיר זה מוביל ל-SVR טוב יותר. מאידך, השימוש במינון הגבוה יותר של Ribavirin בשילוב עם התרופה החדשה, Boceprevir, יוסיף הרי גם לרעילות הטיפול המשולב.

המומחה מסכים עם כותבי מאמר המערכת ביחס לחששותיהם אודות ההתפתחות של מוטציות המקנות עמידות בעקבות השימוש ב-Boceprevir או בעקבות השימוש בתכשיר נוסף מקבוצה זו, Telaprevir. לדבריו, המשמעות ארוכת הטווח של התפתחות מוטציות שכאלו לא זכתה להתייחסות, ולא ידועה עדיין חשיבותה הקלינית. הוא מוסיף כי הטיפול בחולי הפטיטיס C כרוני צריך להיעשות רק בידי מומחים בתחום, תוך מתן דגש על מעקב אחר חולים קשים להיענותם לטיפול, שכן אחרת הדבר עלול להוביל להתפתחות מוטציות.

Lancet 2010

לידיעה במדסקייפ