רקע: תרופות הניתנות להשראת ביוץ נקשרו בעבר לסיכון מוגבר לסרטן שד, אך התוצאות עד כה אינן חד משמעיות.

מטרת המחקר: לנסות להעריך את הקשר בין אי-פריון, חשיפה לתרופות להשראת ביוץ וההיארעות של סרטן שד.

שיטות: בחמישה מרכזי פריון בישראל אותרו תיקים רפואיים של 5,788 נשים שטופלו בין השנים 1964 ו- 1984.  נתונים על הנשים נאספו ע”י סקירת התיקים הרפואיים ושיחות טלפון.  ההיארעות של סרטן השד נקבעה ע”י קישור למאגר נתוני מרשם הסרטן הלאומי. חושב יחס ההיארעות המתוקן [Standardized incidence ratios (SIRs)] ורווח סמך (CI) של 95% ע”י השוואת שיעורי הסרטן שנצפו לעומת שיעורי הסרטן הצפויים על פי נתוני האוכלוסייה הכללית.  בנוסף, בוצע מחקר משני על בסיס מקרי מחקר ובקרה        [a nested case-control study] על סמך ראיונות עם נשים שלקו בסרטן שד ושני מקרי בקרה שהותאמו לכל אחת מהן.

תוצאות: קבוצת המחקר כללה מעקב אחר 120,895 שנות אישה.  בניגוד לצפי ל- 115.2 מקרי סרטן שד באוכלוסיה שנחקרה נמצאו 131 מקרים (SIR = 1.1; 95% CI 0.9-1.4).  הסיכון לסרטן שד היה גבוה באופן מובהק בקרב נשים שטופלו עם קלומיפן ציטראט (איקקלומין) (SIR = 1.4; 95% CI 1.0-1.8).  תוצאות דומות נמצאו כאשר ההשוואות נעשו בקרב נשים שטופלו ולא טופלו, וכאשר נבדק מודל סטטיסטי רב-משתני.  בתת-המחקר של מקרי מחקר ובקרה מספר טיפולים גדול יותר (OR = 2.2; 95% CI 1.0-4.8) וטיפול עם קלומיפן ציטראט (OR=2.7; 95% CI 1.3-5.7) נמצאו בקשר עם סיכון גבוה יותר לסרטן שד.

מסקנות: אי-פריון ושימוש בתרופות לאי-פריון באופן כללי לא קשורים בסיכון מוגבר לסרטן שד.  אבל, בקרב נשים עם אי-פריון שטופלו עם קלומיפן ציטראט קיים סיכון מוגבר ללקות בסרטן שד.

מה הממצאים העיקריים של המחקר?

המחקר החדש, שנערך על בסיס נשים שטופלו במרפאות אי-פריון בישראל לפני 22 עד 42 שנה, מצא כי המטופלות לא נמצאות בסיכון מוגבר ללקות בסרטן שד, גם אם קיבלו תרופות פריון.  אך מקרב הנשים שטופלו עם קלומיפן ציטראט (איקקלומין) נמצאו 40% יותר מקרי סרטן שד ממה שהיה צפוי על פי השיעורים הידועים באוכלוסיה הכללית.  הנטייה לסיכון יתר לסרטן שד היה גבוה באופן לא מובהק סטטיסטית דווקא אצל נשים עם אי-פריון על רקע בעיות לא הורמונאליות, כלומר אצל נשים עם מחזורים סדירים.  ממצא זה, שדווח גם ע”י חוקרים אחרים, אינו מובן לגמרי ומוסבר אולי בריבוי מחזורים עם ביוץ לאורך החיים של נשים אלו.

מה יתרונות המחקר?

המחקר, למרות שתוצאותיו עומדות בניגוד לממצאי מחקרים אחרים שלא מצאו קשר בין נטילת איקקלומין וסיכון יתר לסרטן שד, הינו מחקר חשוב, מאחר והוא מבוסס על מדגם גדול יחסית של 5,788 נשים, שטופלו לפני למעלה מ- 20 שנה.  המחקר אפשר הערכת הסיכון לסרטן שד ב- 120,000 שנות אישה.  בנוסף, נעשה במחקר ניסיון בעזרת אמצעים סטטיסטים לבודד את השפעת הטיפולים עצמם אל מול ההשפעה של עצם האבחנה של אי פריון.  החוקרים גם מניחים שלא קיימת הטיה של בחירת הנשים במחקרם, מאחר שבישראל טיפולי הפריון ניתנים לכל על חשבון ביטוח הבריאות הלאומי.

מה המגבלות של המחקר?

למחקר מספר מגבלות, ראשית, למרות שתקופת המעקב הייתה ארוכה, הרי שהגיל הממוצע של הנשים בסוף תקופת המעקב היה רק 49.9 שנה, רחוק עדיין מגיל של שיא ההיארעות של סרטן שד בישראל. שנית, במחקר לא נלקחו בחשבון גורמים משפיעים חשובים, כמו היסטוריה משפחתית של סרטן שד או נטילת גלולות למניעת הריון, מאחר ואינפורמציה זו לא הייתה בידי החוקרים. עם זאת, מקרב הנשים שקיבלו טיפולי פריון אותרו נשים עם סרטן שד ונערכו עמן ועם שני מקרי ביקורת ראיונות טלפונים.  בתת-קבוצה זו לא נמצא שהיסטוריה משפחתית יכולה להסביר את הקשר שנמצא בין נטילת איקקלומין וסרטן שד. שלישית, הנתונים לגבי טיפולי השראת הביוץ לא היו מלאים ברשומות של המטופלות.  רביעית, בידי החוקרים לא היה מידע לגבי טיפולי פריון נוספים שיתכן שהנשים שנכללו במחקר קיבלו לאחר שעזבו את מרפאת הפריון בה אותרו.  לאור הנטייה של נשים בישראל לעבור לקבלת טיפול בין מרכזי אי-הפריון השונים, ברור שניתן להניח שבפועל נשים רבות נחשפו לתרופות נוספות מעבר לאלה שיוחסו להן במחקר.  חמישית, מאז תקופת המחקר (1964-1984) השתנה במידה רבה אופי טיפולי הפריון שניתנים.  לדוגמא מחקר מפינלנד הראה שמשנת 1985 ועד 1994 עלה השימוש באיקקלומין פי 13 והשימוש בגונדוטרופינים פי 200.   במרבית תקופת המחקר ניתנו בישראל גונדוטרופינים רק במרפאות “פרגונל” בודדות, וכמובן שטיפולי הפריה חוץ גופית טרם הוצעו.  כך שסביר להניח שבארץ כמו ישראל, היכן שמרבית הנשים כמהות ליותר מילד אחד או שניים, נשים רבות עברו טיפולים חוזרים ומרובים מאד של השראת ביוץ עם איקקלומין.  עם זאת, יש גם לזכור שכיום נשים רבות נחשפות למינונים גבוהים פי כמה של גונדוטרופינים במהלך ההכנה לטיפול הפריה חוץ גופית. 

האם ישנם מחקרים שתומכים בממצאי המחקר?

מחקר נוסף שפורסם לאחרונה (Hum Reprod 2004;19:2005) מצא בדומה, עבור תת קבוצה של נשים להן היה מעקב במשך מעל 20 שנה, קשר מובהק סטטיסטית בין נטילת איקקלומין וסרטן שד פולשני (RR=1.60, 95% CI 1.0-2.5).  עם זאת, בעבר פורסמו מחקרים דומים ששללו קשר בין נטילת איקקלומין וסרטן שד, כולל מחקר שנערך ע”י פרופ’ מודן בקרב נשים בישראל ובדק 54,413 שנות-אישה (Am J Epidemiol 1998;147:1038). יש גם לפחות שני מחקרים מהעת האחרונה שלא מצאו כל קשר בין נטילת איקקלומין וסרטן שד (Fertil Steril 2003;79:844, Hum Reprod 2004;19:2216).  מעניין שמחקר מבאר שבע מצא סיכון מוגבר לסרטן שד דווקא בקרב נשים שנטלו רק 1-2 מחזורים של איקקלומין ולא אצל נשים שעברו יותר מחזורי טיפול. אך יש לזכור שמחקר זה, שעקב אחר 1,197 מטופלות פריון, כלל רק 20 מקרי סרטן שד (Fertil Steril 1999:71;853). 

קשה כיום להביא הערכת סיכון כוללת עבור נטילת איקקלומין וסרטן שד בעתיד, על בסיס סך התוצאות של כל המחקרים שפורסמו עד כה.  זאת עקב הבדלים משמעותיים באיכות הנתונים שנאספו והמבנה המתודולוגי השונה של המחקרים.  נראה על כן שניתן כעת רק להסיק שיש עדיין חוסר הסכמה בספרות ביחס לשאלה האם איקקלומין מעלה את הסיכון לסרטן שד, ועל כן יש לידע את המטופלות כי לא ניתן לשלול לחלוטין קשר מסוג זה.

האם מבחינה פיזיולוגית צפוי שאיקקלומין יגרום לסרטן שד?

קלומיפן ציטרט (איקקלומין) דומה מבחינה מבנית לטמוקסיפן (מודולאטור ספציפי של קולטני אסטרוגן, SERM), וכמו עבור טמוקסיפן ישנם דיווחים שהינו בעל השפעה נוגדת פרוליפרציה בתאי סרטן שד.  ישנם גם מחקרים שמצאו כי הסיכון לסרטן שד היה נמוך במחצית, בקרב נשים לא פוריות שטופלו עם איקקלומין, אם כי הממצא לא הגיע למובהקות סטטיסטית (1996;60:3-7Gynecol Oncol).  עם זאת, יש לזכור שלאיקקלומין פעילות אסטרוגנית חלשה שיתכן ובתנאים מסוימים יכולה דווקא לעורר את תאי סרטן השד לפרוליפרציה.  יתרה מזאת, לא מן הנמנע שההשפעה האנטי-אסטרוגנית הישירה של איקקלומין על השד מתבטלת לנוכח רמות האסטרדיול הגבוהות בתגובה לגירוי השחלתי.

האם טיפול עם גונדוטרופינים להשראת ביוץ נקשר בסיכון מוגבר לסרטן שד בעתיד?

            מחקר שפורסם לאחרונה (Fertil Steril 2003;79:844) מצא כי נשים שטופלו עם גונדוטרופינים במשך יותר משישה חודשים או שעברו לפחות שישה מחזורי טיפול היו בסיכון גבוה יותר משמעותית  לסרטן שד (RR = 2.7 3.8).  שני ההורמונים הגונדוטרופינים, LH ו- FSH אינם מוכרים כבעלי השפעה ישירה על רקמת השד, אך יתכן והם תורמים לעליה בסיכון עקב ההשפעה העקיפה של עליה ברמות האסטרוגן והפרוגסטרון.  עם זאת, לא ברור כיצד החשיפה הקצרה יחסית שקשורה בשישה מחזורי טיפול יכולה להשפיע באופן משמעותי על הסיכון לסרטן שד. מחקרים נוספים אומנם לא מצאו קשר בין סרטן שד לטיפול בגונדוטרופינים, אך יש לזכור שמספר הנשים שאותרו ומשך המעקב אחריהן נמוך יחסית.

האם איקקלומין מעלה את הסיכון ללקות בסרטן השחלות?

            גירוי יתר שחלתי, עם איקקלומין או גונדוטרופינים, חושף את השחלות לרמות גבוהות מאד של גונדוטרופינים ומוביל להתפתחות זקיקים מרובים.  הוצע על כן כי יתכן קשר בין טיפולי פריון והסיכון לסרטן שד.  אך יש קושי להוכיח שטיפול להשראת ביוץ מהווה גורם סיכון עצמאי לסרטן שחלות, מאחר ומחלה זו נדירה יחסית, ומופיעה בד”כ בשלב מאוחר בחיים, שנים רבות לאחר השלמת טיפולי הפריון והולדת הילדים.

            קיימות שתי היפותזות כיצד ביוץ, ובהתאם השראת ביוץ, יכולים לעודד ביולוגית התפתחות סרטן שחלות.  ההיפותזה המקובלת ביותר מציעה כי ביוצים חוזרים קשורים לטראומה קלה, אך מצטברת, לרקמת השחלה שעלולה להוביל לטרנספורמציה ממאירה.  תמיכה להיפותזה זו נובעת מגורמים הידועים כמגנים מפני סרטן שחלות, קרי ולדנות, הנקה ושימוש בגלולות למניעת הריון כולם מצבים שמדכאים את הביוץ.  ההיפותזה השנייה מציעה כי יתכן וחשיפה של השחלה לגונדוטרופינים אנדוגנים או אקסוגנים בשילוב עם רמות אסטרדיול גבוהות באופן משני, עלולה להיות בעלות השפעה מסרטנת ישירה.  תמיכה לא ישירה להיפותזה זו מגיעה ממחקרים על קשר אפשרי בין פעילות אסטרוגנית וסרטן שחלות, וממציאת קולטנים לגונדוטרופינים בגידולים שנגרמו באופן ניסיוני בשחלות. 

            סיכום עדכני של כל המחקרים שנערכו עד כה מעודד, ומורה שאין קשר סיבתי חזק בין טיפולי השראת ביוץ לבין סרטן שד (Fertil Steril 2006;85:819).  נמצא קשר מובהק יותר בין שימוש בתרופות פריון וגידולי שחלה מסוג borderline, היכן שלעתים קרובות יותר מוצאים בגידול קולטנים לאסטרוגן.  אך הקשר עם גידולי שחלה מסוג borderline אינו עקבי במחקרים השונים, ויתכן שהוא נובע לפחות בחלקו מנטייה לבצע מעקב צמוד יותר אחרי מטופלות פריון.

האם טיפול עם איקקלומין קשור בסיכון ללקות בסרטן רירית הרחם?

            יש יחסית מעט מחקרים שבדקו את הקשר בין סרטן רירית הרחם וטיפולי פריון, כנראה עקב נדירות המחלה.  עם זאת, התוצאות של המחקרים היותר גדולים מדאיגות.  במחקר שנערך בקרב 2,496 נשים בישראל שעברו טיפולי פריון בשנים 1964-1974 נמצאו 21 מקרים של סרטן רירית הרחם, בעוד שעל פי האוכלוסייה הכללית הצפי היה 4.3 בלבד (Am J Epidemiol 1998;147:1038).  מחקר חדש יותר שכלל מעקב אחר 145,876 שנות אישה מצא 39 מקרים של סרטן רירית הרחם, והראה בפעם הראשונה כי לנשים שנטלו איקקלומין יש סיכון גבוה ב- 79% לסרטן זה.  הסיכון הגבוה ביותר נמצא בקרב נשים שעברו שישה או יותר טיפולים עם איקקלומין או שהחלו להשתמש בתרופה לפני יותר מעשרים שנה (Am J Epidemiol 2005;161:607).  במחקר זה לא נמצא קשר בין איקקלומין וסרטן שד או שחלה.

החוקרים סבורים שהעלייה בסיכון לסרטן רירית הרחם קשורה פשוט לעליה ברמות האסטרוגנים במחצית הראשונה של מחזור הביוץ או עקב קישור ישיר של איקקלומין לקולטנים לאסטרוגן. הדבר מורה כי יתכן קשר דומה גם לטיפול עם גונדוטרופינים, אך ברוב המחקרים לא נכללו מספיק נשים שעברו טיפול זה על מנת להסיק ביחס לקשר אפשרי.  עם זאת, דווקא הדמיון במבנה בין איקקלומין לטמוקסיפן מעורר חשש ביחס לקשר אפשרי בין סרטן רירית הרחם ואיקקלומין.

האם טיפולי הפריה חוץ גופית קשורים בסיכון לסרטן שד בעתיד?

כידוע נשים נחשפות במהלך טיפול השראת הביוץ, שניתן כהכנה לטיפול הפריה חוץ גופית, למינונים גבוהים יחסית של גונדוטרופינים, ובאופן משני לרמות גבוהות של אסטרדיול.  במחקר שנערך בירושלים בקרב 950 נשים שטופלו בהפריה חוץ גופית נמצאו 16 מקרי סרטן שד, כאשר 4 מתוכם אובחנו 1-6 חודשים לאחר טיפולי ההפריה, סיכון כפול ביחס לאוכלוסייה הכללית.  גם במחקר שנערך באוסטריה בקרב 20,656 נשים שעברו טיפולי הפריה לפני 1994 נמצא עליה חולפת בסיכון לסרטן שד בשנה שלאחר הטיפול, עם כי בסה”כ לא הייתה עליה בסיכון. במחקר גדול יותר שנערך בישראל בקרב 5,026 נשים שטופלו בהפריה חוץ כגופית, בשנים 1981-1992, לא נמצא קשר עם סרטן שחלות (Fertil Steril 2002;77:324), וכך גם במחקר נוסף בקרב 1,082 מטופלות ישראליות.  נראה על כן שטיפולי הפריה לא קשורים בקשר ברור לסיכון מוגבר לסרטן שד, אך נדרש מעקב ממושך ומקיף יותר על מנת לשלול קשר אפשרי.

מה המשמעויות של מתן איקקלומין ביחס לסיכון ללקות בסרטן שד?

הקשר בין נטילת איקקלומין וסיכון מוגבר לסרטן שד עדיין אינו ברור דיו.  אומנם המחקר החדש מצביע על קשר אפשרי, אך מחקרים אחרים אינם מורים על קשר סיבתי מובהק בין תרופות להשראת ביוץ וסרטן שד.  יש לזכור שמחקרים אפידמיולוגים שבאים לבדוק את ההשפעה של תרופות פריון על הסיכון ללקות בסרטן בעתיד מוגבלים ע”י בעיות מתודולוגיות, כמו קבוצות מדגם קטנות ביחס לשיעור ההיארעות של מקרי הסרטן, תקופת מעקב קצרה יחסית, שכיחות נמוכה של שימוש בטיפולי פריון בקרב נשים עם סרטן, וקושי לאסוף נתונים מלאים על גורמים משפיעים כמו שימוש בגלולות למניעת הריון והיסטוריה משפחתית.  חשוב גם להעריך את המשעות של סיכון היתר שנמצא.  לדוגמא, במחקר אחד העריכו שאם העלייה של כ- 40% בסיכון לסרטן שד, שהם מצאו אצל נשים שנטלו תרופות להשראת ביוץ לאחר מעקב של מעל 20 שנה, אכן קיים — הרי שניתן לפרש זאת כ- 4 מקרים נוספים של סרטן שד לכל 1000נשים שנחשפו לתרופה. 

יש לזכור כי מפאת הצורך במעקב ארוך טווח, המחקר החדש נערך בקרב נשים שרובן טופלו בעידן אחר לגמרי של טיפולי פריון.  כלומר בעיקר בשנות הששים והשבעים כאשר טיפולי הפריה חוץ גופית עדיין לא היו בנמצא, והשימוש בזריקות להשראת ביוץ היה מוגבל בתחילה למספר מצומצם “מרפאות פרגונל” ברחבי ישראל.  כלומר איקקלומין היה תרופת הפריון העיקרית בשימוש, ונשים רבות עברו מספר עצום של טיפולים חוזרים במידה ולא הושג הריון או שהיו מעוניינות בילדים נוספים.

תוצאות המחקר החדש, ונתונים נוספים שפורסמו, מורים כי יש צורך בשיקול דעת זהיר בעת מתן איקקלומין.  ברור שנחוץ מחקר נוסף שיכלול מעקב ארוך טווח אחר נשים שטופלו עם תרופות פריון.  יש לדעתי להגביל מתן איקקלומין רק על פי ההוריות המקובלות, תחת ניטור ומעקב מסודרים ותוך הגבלת מספר הטיפולים.  נשים צריכות לדון עם הרופא המטפל ביחס לסכנות הכרוכות בטיפולים הכוללים תרופות להשראת ביוץ. יש להציג בפניהן את הסיכונים הבלתי מוכחים אל מול התועלות הברורות של תרופות להשראת ביוץ.

*פרופ‘ דניאל זיידמן

יחידת המחקר, מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע“ש חיים שיבא, תל–השומר

והפקולטה לרפואה ע“ש סאקלר, אוניברסיטת תל–אביב