GERD/Gastritis

הליקובקטר פילורי : דיון מקרה וסקירת עדכון מה-NEJM (שאלת CME)

אישה בת 32 שהיגרה ממזרח אירופה פנתה להערכה בשל כאב אפיגסטרי ממושך ונפיחות. הערכות קודמות הדגימו ספירת דם מלאה ופאנל מטבולי תקינים, עם סרולוגיה שלילית למחלת צליאק. בדיקות דם לנוגדני IgG כנגד הליקובקטר פילורי היו חיוביות והחולה החלה טיפול במשלב Omeprazole , Amoxicillin ו-Clarithromycin , אשר ניתנו פעמיים ביום למשך עשרה ימים, אך התסמינים נותרו. כיצד יש להמשיך בהערכה ובטיפול במקרה זה?

הבעיה הקלינית

ישנה שכיחות גבוהה של זיהום בהליקובקטר פילורי, אשר נותר לרוב לכל החיים. מחקרים מצאו כי שיעור הזיהומים משתנה בהתאם לאזור הגיאוגרפי, אך במהלך שלושת העשורים האחרונים מספר הנבדקים עם הזיהום החיידקי נותר על כנו או אף עלה לאור גדילת האוכלוסייה ובשל זיהומים חוזרים וכישלון טיפול להכחדת החיידק. מצב סוציו-אקונומי ירוד הינו גורם סיכון לזיהום החיידקי הנ”ל מאחר והוא מלווה בצפיפות מוגברת, המגבירה את הסיכוי להעברה בין בני משפחה. עוד ייתכן זיהום אייטרוגני בעקבות שימוש במכשירים אנדוסקופיים. למרות שרוב  הנדבקים אינם מפתחים תסמינים, הזיהום נקשר ישירות עם כמה מצבים, בפרט מחלת כיב פפטי ודיספפסיה שאינה על-רקע כיב. יש עדויות שמצאו כי הכחדת הליקובקטר פילורי עשויה להפחית את הסיכון לשני המצבים, אם כי הנתונים עקביים פחות בכל הנוגע לדיספפסיה שאינה על-רקע כיב.

סרטן קיבה גם נקשר באופן הדוק עם נוכחות החיידק, כאשר אחד המחקרים מצא כי ביפן, סרטן קיבה התפתח ב-2.9% מהחולים עם כיב פפטי, דיספפסיה, או היפרפלזיה של הקיבה, בנוכחות הליקובקטר פילורי, כאשר לא זוהו מקרים באלו ללא עדות לזיהום החיידקי. לאור העדויות בנושא, ארגון הבריאות העולמי סיווג את החיידק כקרצינוגן אפשרי העלול להוביל לאדנוקרצינומה של הקיבה.

מעבר לכך, מספר מצבים מחוץ למערכת העיכול נקשרו עם זיהום בהליקובקטר פילורי. מחקרים מצאו קשר עם מחלת עורקים כלילית, אשר עשוי לנבוע מגורמי סיכון משותפים (כולל עוני ותזונה לא-אופטימאלית). גם אנמיה על-רקע חסר ברזל ותרומבוציטופניה על-רקע אימוני נקשרו עם הזיהום; אם כי הפתוגנזה אינה ברורה.

שיטות ועדויות

בדיקות סקר ואבחנה

התוויות לבדיקות סקר להליקובקטר פילורי (ולטיפול אם בדיקת הסקר חיובית) כוללות מחלת כיב פפטי פעילה או היסטוריה של מחלת כיב פפטי, אלא אם ניתן טיפול להכחדת הליקובקטר פילורי; או גם עדות ל-MALToma (Mucosa Associated Lymphatic Lymphoma ) בדרגה נמוכה או היסטוריה של הסרה אנדוסקופית של סרטן קיבה בשלב מוקדם; בדיקות לא-פולשניות מומלצות במקרים של דיספפסיה שלא עברה בירור בעבר בחולים מתחת לגיל 60 עם סימני אזהרה (דוגמת ירידה במשקל, כאב בטן חמור, דיספגיה, הקאות, דימום ממערכת העיכול ועוד). גסטרוסקופיה מומלצת באלו מעל גיל 60 או בנוכחות סימני אזהרה שהם; טיפול ארוך-טווח באספירין או נוגדי-דלקת שאינם סטרואידים; אנמיה על-רקע חסר ברזל ממקור לא-ידוע; תרומבוציטופניה אימונית במבוגרים ואישור הכחדת הליבקטר פילורי. לזיהוי היסטולוגי של הליקובקטר פילורי ברירית הקיבה  יש רגישות וסגוליות של מעל 95%; עם זאת, דרושה דגימה נכונה ודרוש פענוח נכון.

בדיקות לא-פולשניות לזיהום פעיל כוללות בדיקת אנטיגן בצואה ותבחין נשיפה מבוסס-אוריאה. בדיקת אנטיגן בצואה משמשת לאבחנה ראשונית ואישור הכחדת הזיהום; הרגישות והסגוליות של הבדיקה לרוב עולה על 92%. לתבחין נשיפה רגישות וסגוליות של מעל 95%. ההנחיות העדכניות בנושא מטעם ה-American College of Gastroenterology וה-Houston Consensus אינן ממליצות על בדיקה אחת כעדיפה על השנייה, אך בשתי ההנחיות מציינים את העלות הנמוכה יותר של בדיקת אנטיגן בצואה. 

עם זאת, הנחיות ה-Maastricht V-Florence ממליצות על תבחין נשיפה כעדיף על בדיקת צואה, בשל הדיוק המעט גבוה יותר בזיהוי הזיהום. כל ההנחיות כוללות המלצה חזקה לאישור הכחדת החיידק באמצעות בדיקת אנטיגן בצואה או תבחין נשיפה מבוסס-אוריאה.

אעפ”י שתרופות ממשפחת מעכבי תעלות מימן (Proton Pump Inhibitor ) אינן מהוות תכשיר יעיל כנגד חיידקים, הן בעלות השפעה מדכאת על הליקובקטר פילורי ולכן יש להפסיקן לפני בדיקה לזיהום וטרם אישר ההכחדה של הזיהום. ההמלצה בארצות הברית היא להפסיק את הטיפול בתרופות למשך 30 ימים לפני בדיקה, בעוד שהנחיות ה-Maastricht V-Florence ממליצות על הפסקה בת שבועיים בלבד. אין צורך בהגבלת השימוש בחסמי קולטנים להיסטמין וזהו הטיפול המומלץ להקלה על צרבת או דיספפסיה בחלון הזמנים הנ”ל.

בדיקות סרולוגיות לזיהוי נוגדני IgG כנגד הליקובקטר פילורי אינן מומלצות עוד לאבחנה של הזיהום באזורים שבהם השכיחות עומדת על עד 30%; שיעורי ההימצאות בארצות הברית כיום נעים סביב 30%. מאחר והנוגדנים נותרים למשך שנים רבות. לבדיקות אלו סגוליות של פחות מ-80% לזיהוי זיהום פעיל בהליקובקטר פילורי ובדיקה חוזרת אינה מסייעת להערכת הכחדה. בדיקות נוגדני IgA , IgG ו-IgM ספציפיים לאנטיגן, בדם, בשתן או ברוק, אינן מומלצות עוד מאחר וחסרות ערך מנבא משמעותי.

טיפול

יש עדויות התומכות בתועלת של טיפול כנגד הליקובקטר פילורי במצבים שבהם מומלץ להשלים בדיקות סקירה לנוכחות החיידק. יש עדויות המעידות כי טיפול להכחדת החיידק מלווה בשיעורי היארעות נמוכים יותר של כיב בתריסריון או בקיבה. יש מחקרים שמצאו כי טיפול כנגד הליקובקטר פילורי עשוי להיות מלווה בהיארעות מופחתת של סרטן קיבה.  במקרים של MALToma (מסוג I או II ) בשלב מוקדם, טיפול אנטיביוטי להכחדת הליקובקטר פילורי הינה גישה יעילה מאוד. עם זאת, טיפול בשלבים מתקדמים יותר של הגידול לרוב דורשים ניתוח, קרינה, כימותרפיה, או שילוב של התערבויות אלו.

מחקרים אקראיים הוכיחו כי בדיקות סקר וטיפול כנגד החיידק במטופלים המתחילים בטיפול או הנוטלים טיפול ארוך-טווח בנוגדי-דלקת שאינם סטרואידים עשויות להפחית את הסיכון למחלת כיב פפטי. למרות שלא הודגמה תועלת דומה באלו הנוטלים מינון נמוך של אספירין, יש נתונים המעידים על סיכון מוגבר לדימום ממערכת העיכול העליונה בקרב מטופלים באספירין עם עדות לזיהום בהליקובקטר פילורי.

באשר לתרומבוציטופניה אימונית, יש עדויות התומכות בבדיקת סקר וטיפול במקרים של זיהום בהליקובקטר פילורי, אך הן מוגבלות בעיקר למחקרים תצפיתיים, אשר הצביעו על ספירת טסיות מוגברת עם טיפול.

משטרי טיפול

ההנחיות ממליצות כי ההחלטות בנוגע לטיפול ייקחו בחשבון נתונים דוגמת חשיפה קודמת של המטופל לתכשירים ממשפחת מקרולידים וכמו כן אלרגיה לפניצילין. מאחר ומטופלים רבים מדווחים על אלרגיה לתרופות ממשפחת פניצילין, אעפ”י שבפועל לא כך הדבר, יש לשקול השלמת תבחין עורי להערכת נוכחות אלרגיה לפניצילין במקרים אלו. גורמים אחרים המשחקים תפקיד בהחלטה כוללים אלרגיות אחרות, תופעת לוואי אפשריות (למשל תסמינים במערכת העיכול ודלקת גידים עם פלאורוקווינולונים, המהווים סוגיה חשובה בפרט בקשישים), עלויות, כיסוי ביטוחי וזמינות.

טיפול במשלב Clarithromycin עם Amoxicillin ומעכב תעלות מימן הינו קו הטיפול הראשון לפי הנחיות ה-ACG בחולים ללא היסטוריה של טיפול אנטיביוטי לזיהום. משטר זה מומלץ גם על-ידי ה-Maastricht V-Florence Consensus , בתנאי שהיקף העמידות ל-Clarithromycin נמוכה מ-15% באזור בו מתגוררים המטופלים.

משטר נפוץ נוסף כולל Bismuth , Tetracycline , Metronidazole ומעכב תעלות מימן (טיפול מרובע, המבוסס על Bismuth ). משטר זה היה הטיפול הסטנדרטי בתחילת שנות השמונים של המאה הקודמת, אך הוחלף ברובו מאוחר יותר ע”י המשטר המשולש המבוסס על Clarithromycin . ההנחיות ממליצות למתן הטיפול המרובע למשך 10 עד 14 ימים. מהשוואת שני הטיפולים לא עלו הבדלים משמעותיים באחוז המטופלים בהם תועדה הכחדה של הליקובקטר פילורי (87.7% לעומת 83.2%, בהתאמה).

מאחר שחלה עליה בעמידות ל-Clarithromycin בחלקים רבים בעולם, משטר הטיפול המבוסס על Bismuth משמש לעיתים קרובות. מועמדים מתאימים לטיפול זה כוללים חולים שטופלו בעבר במקרולידים ו/או אלו עם אלרגיה לפניצילין. טיפול משולש המבוסס על Clarithromycin עשוי לשמש גם בחולים אלו במידה שמחליפים Amoxicillin ב-Metronidazole . בחולים עם חשיפה קודמת למקרולידים ואלרגיה לפניצילין, הטיפול המרובע המבוסס על Bismuth מהווה למעשה את האפשרות היחידה.

שיטות להתמודדות עם עמידות לטיפול אנטי-מיקרוביאלי

ההנחיות מארצות הברית הציעו כי משטרים המבוססים על Clarithromycin לא ישמשו כאשר היקף העמידות לתרופה עולה על 25%, אך בארצות הברית אין נתונים זמינים אודות דפוסי העמידות המקומית.

 מחקר תצפיתי שפורסם לאחרונה מצא כי רק 35% מהחולים שקיבלו טיפול כנגד הליקובקטר פילורי השלימו בדיקת מעקב לאישור הכחדה וכי חלק חלק מהחולים שבהם הטיפול נכשל קיבלו את אותו משטר טיפול שוב. חשוב להשלים בדיקות לאישור הכחדה לאחר השלמת הטיפול ולבחור במשטר אחר כאשר לא מצליחים להוכיח שבוצעה הכחדה מוצלחת של החיידק. מחקר אקראי אחד מצא כי משטר עם Rifabutin היה טיפול הצלה יעיל בחולים בהם הטיפול נכשל עם זיהום עמיד ל-Metronidazole ו-Clarithromycin .

מסקנות והמלצות

האישה המתוארת במקרה אובחנה עם זיהום בהליקובקטר פילורי על-בסיס נוגדני IgG כנגד החיידק. בדיקות ספציפיות יותר, ובכללן  אנטיגן בצואה או תבחין נשיפה על-בסיס אוריאה, עדיפות בכדי לקבוע אם מדובר בזיהום פעיל. החולה טופלה תחילה במשטר המבוסס על Clarithromycin , אשר לא הביא להקלה בתסמינים.

משיקולי נוחות וקלות, מומלץ להשלים תבחין אנטיגן בצואה לאישור נוכחות זיהום פעיל וכישלון טיפול המבוסס על Clarithromycin . במידה שהתוצאה חיובית, אזי מומלץ משטר טיפול אחר. כישלון משטר טיפול המבוסס על Clarithromycin אינו מפתיע מאחר שהחולה היא ממזרח אירופה, אזור בו היקף העמידות לתרופה עומד על 15-40%. מומלץ טיפול מרובע על-בסיס Bismuth , למשך 10-14 ימים, עם בדיקה לאחר ארבעה שבועות מהשלמת הטיפול לאישור הכחדת החיידק.


N Engl J Med 2019;380:1158-65.

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים