הודעת רוש

חברת Roche הכריזה, כי הנציבות האירופית אישרה את התרופה Hemlibra® (emicizumab) לטיפול מניעתי שגרתי של אירועי דמם בחולי המופיליה A עם נוגדנים לפקטור VIII. אפשר להשתמש ב?Hemlibra בכל קבוצות הגיל. כמעט אחד מתוך שלושה חולי המופיליה A חמורה עלול לפתח נוגדנים לפקטור VIII הניתן כטיפול חלופי, תופעה המגבירה את הסיכון שלהם לדימומים מסכני חיים או לדימומים חוזרים העלולים לגרום נזק ארוך טווח למפרקים.[1] חולי המופיליה A עם נוגדנים מצויים בסיכון מוגבר ב?70% למוות, בהשוואה לחולים ללא נוגדנים מעכבים. [2]

“אישור זה הוא בשורה אדירה עבור חולים מאירופה הסובלים מהמופיליה A עם נוגדנים מ לפקטור VIII. לא זו בלבד שהתפתחות נוגדנים מציבה אותם בסיכון מוגבר לדימומים תכופים וחמורים, אלא היא גם הופכת את ההפרעה לקשה יותר לטיפול, ואפשרויות הטיפול עד כה מוגבלות”, כך לדברי פרופסור יוהאנס אולדנבורג, מהמכון להמטולוגיה ניסיונית ולרפואת עירויים, אוניברסיטת בון, גרמניה. “הפחתת הדימומים ושיפור באיכות החיים שהתקבלו בעת טיפול ב?Hemlibra, בהשוואה לטיפולים קיימים, תומכים בפוטנציאל של התרופה לקדם את הטיפול בהמופיליה A עם נוגדנים “. 

“אנו נרגשים מכך שהנציבות האירופית אישרה את Hemlibra, והעניקה לחולי המופיליה A עם נוגדנים תרופה חדשה, לראשונה זה למעלה מ?20 שנה”, כך לדברי ד”ר סנדרה הורנינג, מנהלת רפואית ראשית וראש מחלקת פיתוח המוצרים הגלובלי בחברת Roche. “אנו מאמינים כי Hemlibra היא בעלת פוטנציאל להביא לידי שינוי משמעותי בחייהם של חולי המופיליה A עם נוגדנים מ, ואנו מתחייבים לפעול יחד עם המדינות החברות באיחוד האירופי כדי לספק גישה לתרופה חשובה זו בהקדם האפשרי”.       

האישור מבוסס על שניים מתוך המחקרים הקליניים המכריעים הנרחבים ביותר בחולי המופיליה A עם נוגדנים מ, שבהם Hemlibra הראתה עליונות במונחי יעילות, בהשוואה לטיפול קודם בתכשירי מעקף (BPA) כטיפול מניעתי או לפי הצורך (on-demand).

·         במחקר HAVEN 1 במבוגרים ובבני נוער (בני 12 שנים ומעלה) הסובלים מהמופיליה A עם נוגדנים, טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הראה הפחתה מובהקת מבחינה סטטיסטית בדימומים מטופלים (שיעור הסיכון 0.13=[RR], p<0.0001), בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי. על פי ניתוח במטופל אינדיבידואלי (intra-patient) ראשון מסוגו, טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הוביל להפחתה מובהקת מבחינה סטטיסטית בדימומים מטופלים בשיעור של 79% (RR=0.21, p=0.0003), בהשוואה לטיפול מניעתי קודם באמצעות תכשיר מעקף, על פי נתונים שנאספו במחקר ללא התערבות (NIS) שקדם לניסוי.

·         תוצאות הביניים ממחקר HAVEN 2 בילדים מתחת לגיל 12 הסובלים המופיליה A עם נוגדנים הראו כי 87% (95% CI: 66.4; 97.2) מהילדים שקיבלו טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הראו אפס דימומים מטופלים. לפי ניתוח במטופל אינדיבידואלי (intra-patient), אשר כלל 13 ילדים שהשתתפו ב?NIS, טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הוביל להפחתת דימומים מטופלים ב?99% (RR=0.01, 95% CI: 0.004; 0.044), בהשוואה לטיפול קודם בתכשיר מעקף.

על פי מקבץ המחקרים הקליניים, תופעות הלוואי(AEs) השכיחות ביותר אשר התרחשו ב?10% ומעלה מהחולים שטופלו ב?Hemlibra היו תגובות במקום ההזרקה וכאב ראש. במחקר HAVEN 1, שלושה מטופלים סבלו מאירועי מיקרואנגיופתיה תרומבוטית (TMA) ושני מטופלים סבלו מאירועים תרומבוטיים רציניים (serious), בעקבות מתן התרכיז activated prothrombin complex concentrate (aPCC) (FEIBA®) בכמות מצטברת ממוצעת הגבוהה מ?100 יחידות לק”ג ל?24 שעות, במשך 24 שעות או יותר, לחולים המקבלים טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra.

כמו כן, בעקבות נתונים אלה, ב?16 בנובמבר 2017, אושרה Hemlibra על ידי מנהל המזון והבריאות האמריקני (FDA) לטיפול מניעתי שגרתי, במטרה למנוע או להפחית את שכיחותם של אירועי דמם במבוגרים ובילדים חולי המופיליה A עם נוגדנים לפקטורVIII . Hemlibra נבחנה על ידי ה?FDA תחת בחינה מועדפת, ובספטמבר 2015, הוענק לה על ידי ה?FDA מעמד של טיפול פורץ דרך בחולים בני 12 ומעלה הסובלים מהמופיליה A עם נוגדנים. בדצמבר האחרון, הוצגו נתונים מעודכנים מניתוחי המחקרים HAVEN 1 ו?HAVEN 2 בכנס השנתי של American Society of Hematology (ASH) לשנת 2017, והראו כי לאחר מעקב ממושך יותר, Hemlibra המשיכה בהפחתת דימומים משמעותית בחולי המופיליה A עם נוגדנים.

Hemlibra נחקרת בתכנית פיתוח קלינית רחבה, הכוללת שני מחקרי פאזה III נוספים, HAVEN 3 ו?HAVEN 4. תוצאות המחקר HAVEN 3 הראו הפחתה מובהקת מבחינה סטטיסטית ובעלת משמעות קלינית במספר הדימומים המטופלים לאורך זמן במבוגרים ובבני נוער (בני 12 ומעלה) הסובלים מהמופיליה A ללא נוגדנים, אשר קיבלו טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra פעם אחת בשבוע או אחת לשבועיים, בהשוואה לחולים שלא קיבלו טיפול מניעתי. תוצאות הביניים ממחקר HAVEN 4 הראו שליטה בעלת משמעות קלינית בדימומים במבוגרים ובבני נוער (בני 12 ומעלה) חולי המופיליה A עם או ללא נוגדנים, אשר קיבלו טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra פעם אחת כל 4 שבועות. נתונים משני המחקרים הללו יוצגו בכנס רפואי הקרוב, ויוגשו לרשויות הבריאות ברחבי העולם לצורך הערכת התכשיר לאישור.

אודות HAVEN 1 (NCT02622321; מחקר BH29884)

HAVEN 1 הוא מחקר פאזה III, אקראי, רב?מרכזי, בתווית פתוחה, להערכת היעילות, הבטיחות והפרמקוקינטיקה של טיפול מניעתי במבוגרים ובבני נוער חולי המופיליהA עם נוגדנים לפקטור VIII, באמצעותHemlibra במתן תת?עורי אחת לשבוע, לעומת היעדר טיפול מניעתי. המחקר כלל 109 חולי המופיליה A (בני 12 ומעלה) הסובלים מהמופילה A עם נוגדנים לפקטור VIII, אשר טופלו בעבר בתכשירי מעקף במסגרת טיפול לפי הצורך או טיפול מניעתי. חולים אשר טופלו בעבר בתכשירי מעקף לפי הצורך שובצו באופן אקראי ביחס 2:1 לקבלת טיפול מניעתי באמצעותHemlibra (זרוע A) או לזרוע ללא טיפול מניעתי (זרוע B). חולים אשר טופלו בעבר בתכשירי מעקף במסגרת טיפול מניעתי קיבלו טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra (זרוע C). כמו כן, חולים נוספים אשר טופלו בעבר בתכשירי מעקף במסגרת טיפול לפי הצורך גויסו לניסוי לזרוע נפרדת (זרוע D). לפי הפרוטוקול, טיפול בדימומים מתפרצים לפי הצורך באמצעות תכשירי מעקף היה מותר בכל הזרועות. 

להלן מובא סיכום הנתונים העיקריים ממחקר HAVEN 1.

• מדד התוצאה העיקרי הראה הפחתה מובהקת מבחינה סטטיסטית בדימומים מטופלים בשיעור של 87% (שיעור הסיכון 0.13=[RR], p<0.0001) בעת טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra, בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי. 




• נוסף על כך, 62.9% (95% CI: 44.9; 78.5) מהחולים שקיבלו טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הראו אפס דימומים מטופלים, בהשוואה ל?5.6% (95% CI: 0.1; 27.3) מהחולים שלא קיבלו טיפול מניעתי.


• כל 12 מדדי התוצאה המשניים היו חיוביים. על פי ניתוח במטופל אינדיבידואלי (intra-patient) ראשון מסוגו, טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הוביל להפחתה מובהקת מבחינה סטטיסטית בדימומים מטופלים בשיעור של 79% (RR=0.21, p=0.0003), בהשוואה לטיפול מניעתי קודם באמצעות תכשיר מעקף, על פי נתונים שנאספו במהלך מחקר מסוג NIS שקדם לניסוי. נוסף על כך, 70.8% (95% CI: 48.9; 87.4) מהחולים הראו אפס דימומים מטופלים בעת טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra, בהשוואה ל?12.5% (95% CI: 2.7; 32.4) בעת טיפול מניעתי קודם באמצעות תכשירי מעקף במהלך ה?NIS.

·         השיפורים בשיעור הדימומים בעת טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra, בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי, כללו הפחתת כלל הדימומים ב?80% (RR=0.20, p<0.0001), הפחתת דימומים ספונטניים מטופלים ב?92% (RR=0.08, p<0.0001), הפחתת דימומים מטופלים למפרקים ב?89% (RR=0.11, p=0.0050) והפחתת דימומים מטופלים למפרקי המטרה ב?95% (RR=0.05, p=0.0002). 

·         נצפה שיפור מובהק מבחינה סטטיסטית ובעל משמעות קלינית בדירוג הכולל בשאלון איכות החיים הספציפי להמופיליה (Haem-A-QoL) ובסולם הבריאות הגופנית בעת טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra, בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי. דירוג זה נמדד בחלוף 24 שבועות לאחר תחילת הטיפול במבוגרים בני 18 ומעלה, והעריך תסמינים הקשורים בהמופיליה (נפיחויות מכאיבות ונוכחות כאב במפרקים) ותפקוד גופני (כאב בעת תנועה וקושי בהליכה למרחקים ארוכים).

·         כמו כן, נצפה שיפור מובהק מבחינה סטטיסטית ובעל משמעות קלינית בסולם מדדי התועלת של EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire (EQ-5D-5L) ובסולם VAS (visual analogue scale) של EQ-5D-5L בעת טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra, בהשוואה להיעדר טיפול מניעתי. דירוג זה נמדד בחלוף 24 שבועות לאחר תחילת הטיפול במבוגרים ובבני נוער בני 12 ומעלה, והעריך מדדים של מצב הבריאות הכללית (ניידות, טיפול עצמי, פעילויות שגרתיות, כאב / אי נוחות וחרדה / דיכאון).

אודות HAVEN 2 (NCT02795767; מחקר BH29992)

HAVEN 2 הוא מחקר קליני חד?זרועי, רב?מרכזי, בתווית פתוחה, בילדים מתחת לגיל 12 הסובלים מהמופיליה A עם נוגדנים לפקטור VIII. המחקר בוחן את היעילות, הבטיחות והפרמקוקינטיקה של מתן Hemlibra באופן תת?עורי אחת לשבוע כטיפול מניעתי. ניתוח הביניים של מדדי היעילות לאחר 12 שבועות טיפול לפחות כלל 23 ילדים.

• לאחר מעקב חציוני שנמשך 38.1 שבועות, ניתוח הביניים הראה כי 87% (95% CI: 66.4; 97.2) מהילדים אשר קיבלו טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra הראו אפס דימומים מטופלים. כמו כן, נתוני הביניים הראו:




• 34.8% (95% CI: 16.4; 57.3) מהילדים הראו אפס דימומים באופן כללי; הנתון מתייחס לכל הדימומים שטופלו והדימומים שלא טופלו.


• 95.7% (95% CI: 78.1; 99.9) מהילדים הראו אפס דימומים ספונטניים שטופלו.


• 95.7% (95% CI: 78.1; 99.9) מהילדים הראו אפס דימומים למפרקים שטופלו.


• 100% (95% CI: 85.2; 100) מהילדים הראו אפס דימומים למפרקי המטרה שטופלו.


• לפי ניתוח במטופל אינדיבידואלי (intra-patient), 13 ילדים שהשתתפו ב?NIS הראו שיעור דימומים שנתי (ABR) עבור דימומים מטופלים בסך17.2 (95% CI: 12.4; 23.8) בעת טיפול קודם בתכשיר מעקף כטיפול מניעתי (n=12) או לפי הצורך (n=1), בהשוואה ל?0.2 (95% CI: 0.1; 0.8) בעת טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra, ממצא המתאים להפחתת שיעור הדימומים ב?99% (RR=0.01, 95% CI: 0.004; 0.044). בעת טיפול מניעתי באמצעות Hemlibra, 11 ילדים (84.6%) הראו אפס דימומים מטופלים. 

אודותHemlibra (emicizumab)

התכשירHemlibra הוא נוגדן בעל ספציפיות כפולה המכוון לפקטור IXa ולפקטור X. הוא מיועד לחבר בין פקטור IXa לפקטור X, חלבונים הדרושים לשפעול שרשרת הקרישה הטבעית ולשיקום תהליך קרישת הדם בחולי המופיליה A. התכשירHemlibra הוא טיפול מניעתי, ומתאים למתן באמצעות הזרקת תמיסה מוכנה לשימוש מתחת לעור (באופן תת?עורי) פעם אחת בשבוע. תכנית הפיתוח הקליני מעריכה את הבטיחות והיעילות של Hemlibra ואת הפוטנציאל שלה לסייע למטופלים להתגבר על האתגרים הקליניים הקיימים כיום: השפעות קצרות הטווח של הטיפולים הקיימים, התפתחות נוגדנים לפקטור VIII והצורך בגישה ורידית תכופה. התכשירHemlibra נוצר על ידי חברתChugai Pharmaceutical Co., Ltd. , ונמצא בשלבי פיתוח משותף על ידי החברות Chugai, Roche ו?Genentech. התכשיר משווק בארצות הברית כ?Hemlibra (emicizumab-kxwh) עבור חולי המופיליה A עם נוגדנים לפקטור VIII, והסיומת kxwh מיועדת לעמידה בדרישות ל? Nonproprietary Naming of Biological Products Guidance for Industry שפורסמו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני.  

אודות המופיליהA

המופיליה A היא הפרעה תורשתית חמורה המשבשת את תהליך קרישת הדם, תוך גרימת דימומים בלתי נשלטים ולעתים תכופות ספונטניים. המופיליה A פוגעת בכ?320,000 בני אדם ברחבי העולם,[3],[4] וכ?60%-50% מתוכם סובלים מהצורה החמורה של הפרעה זו.[5] באנשים הסובלים מהמופיליה A קיים חסר מוחלט או חלקי של חלבון קרישה המכונה פקטור VIII. באדם בריא, כאשר מתרחש דימום, פקטור VIII מחבר בין גורמי הקרישה פקטור IXa ופקטור X; זהו שלב קריטי ביצירת קריש הדם המסייע בעצירת הדימום. בהתאם לחומרת ההפרעה, חולי המופיליה A עלולים לדמם לעתים תכופות, במיוחד לתוך המפרקים והשרירים.3 דימומים אלה עלולים להוות בעיה בריאותית משמעותית, מאחר שהם גורמים לכאב לעתים תכופות, ועלולים להוביל לנפיחות כרונית, לעיוות, לירידה בניידות ולפגיעה ארוכת טווח במפרקים.[6] סיבוך חמור הכרוך בטיפול הוא התפתחות נוגדנים מעכבים לתכשירי פקטור VIII, המשמשים לטיפול חלופי. [7] נוגדנים מעכבים הם נוגדנים המפותחים על ידי מערכת החיסון של הגוף, אשר קושרים פקטור VIII חלופי וחוסמים את פעילותו היעילה,[8] ובכך מקשים להגיע לרמת פקטור VIII מספקת לשליטה בדימום, ולעתים אף

אינם מאפשרים זאת כלל.