Thyroid Disorders

תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס: דיון מקרה וסקירת עדכון מה- NEJM (שאלת CME).

אישה בת 71 מדווחת על עייפות ודיכאון קל. ברקע ידוע על יתר לחץ דם ומצב לאחר אוטם שריר הלב ארבע שנים טרם פנייתה.  במשפחה ידוע על היסטוריה של מחלה אוטואימונית של בלוטת התריס. אין ממצאים חריגים בבדיקה גופנית ולא זוהתה הגדלה של בלוטת התריס. בדיקות המעבדה הצביעו על רמות תקינות של המוגלובין, קריאטינין וסידן ושקיעת דם תקינה. רמות TSH הן 6.9 mIU/L (טווח תקין של 0.4-4.3), כאשר רמות free T4 (fT4 ) תקינות (19 פיקומול לליטר, כאשר הטווח התקין הינו 11-25 פיקומול/ליטר). כיצד יש להמשיך בהערכת המטופלת ולטפל בתסמיניה?

הבעיה הקלינית

תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס הינה הפרעה ביוכימית, המוגדרת בנוכחות רמות TSH מוגברות בשילוב עם רמות fT4 תקינות. היארעות ההפרעה משתנה בין אוכלוסיות ונעה בין 3-15%, עם היארעות גבוהה יותר בגיל מבוגר, בנשים ועם הפרעה במשק היוד. הקשר בין רמות TSH ובין רמות fT4 מתאפיין בכך שירידה קטנה ב-fT4 עשויה להוביל לעליה גדולה יחסית ב-TSH , כך שתתכן עליית TSH מעל לטווח העליון בזמן שרמת fT4 נותרת בטווח הנורמה. במקרה של התקדמות לתת-פעילות גלויה של בלוטת התריס, רמות TSH לרוב ממשיכות לעלות ורמות fT4 יורדות מתחת לטווח התקין. בהקשר זה, ניתן לראות בתת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס צורה קלה של כשל בלוטת התריס, כאשר ברוב המקרים הגורם לכך הוא תהליך אוטואימוני. סף TSH של 10 mIU/L משמש לעיתים קרובות להבחנה בין תת-פעילות תת-קלינית קלה או חמורה. ב-75% מהחולים עם הפרעה תת-קלינית רמות TSH נמוכות מ- 10 mIU/L .

רמות TSH ו-fT4 משתנות באופן נרחב בין אנשים בריאים, בעוד שטווח הוריאביליות באדם בריא נוטה להיות צר יחסית. ממצאים אלו מעידים על נקודת סף ייחודית בציר היפותלמוס-היפופיזה-תירואיד לכל אדם, וככל הנראה עשויים להסביר מדוע רמות TSH של 10 mIU/L יכולות להתלוות ברמות fT4 תקינות באדם אחד וברמות נמוכות באחר. התורשה של נקודת הסף של הציר נעה סביב 65%. באנשים מבוגרים, בנשים ובנבדקים עם נוגדנים כנגד TPO (Thyroid Peroxidase ) קשר לוג-לינארי בולט יותר בין רמות TSH ו-fT4 , בהשוואה לנבדקים צעירים, גברים ואלו עם רמות נוגדנים נמוכות כנגד TPO .

הסיכון להתקדמות של תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס להפרעה גלויה בתפקוד בלוטת התריס, נעה סביב 2-6% בשנה; הסיכון גבוה יותר בנשים בהשוואה לגברים ובאלו עם רמות TSH גבוהות יותר, רמות גבוהות יותר של נוגדנים כנגד TPO ואלו עם רמות fT4 בטווח התחתון של הנורמה. בקרב נבדקים עם מדידה יחידה של ריכוז TSH מוגבר של עד 7 mIU/Liter , רמות TSH מתנרמלות בעד 46% בתוך שנתיים.

תסמינים

למרות שבמטופלים רבים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס אין תסמינים, חולים אלו נוטים לדווח על תסמיני תת-פעילות גלויה של בלוטת התריס לעיתים קרובות יותר מביקורות בגיל דומה; תסמינים אלו לרוב קלים יותר מאלו של חולים עם הפרעה גלויה בתפקוד בלוטת התריס ונוטים לעלות במספרם ובחומרתם עם רמות TSH גבוהות יותר. חלק מהמחקרים הצביעו על שכיחות גבוהה יותר של תסמיני דיכאון ואיכות חיים ירודה, תפקוד קוגניטיבי וזיכרון בקרב אלו עם הפרעה תת-קלינית בתפקוד בלוטת התריס, בהשוואה לאלו עם תפקוד תקין של בלוטת התריס.

עוד תועדה שכיחות גבוהה יותר של עייפות, חולשת שרירים, עליה במשקל, אי-סבילות לקור ועצירות.

בקשישים יש פחות תסמינים בהשוואה לחולים צעירים. אחד המחקרים בנושא אף הציע כי באלו עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס, הליכתם מהירה יותר ונשמר טוב יותר התפקוד הקוגניטיבי, בהשוואה לביקורות עם תפקודי תריס מאוזנים, אך ממצא זה לא אושר במחקר עדכני יותר.

השלכות קליניות ארוכות-טווח

קיים חשש באשר להשלכות ארוכות הטווח של תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס, בפרט בכל הנוגע לסיכון למחלות לב וכלי דם. במטה-אנליזה שכללה נתונים מ-11 מחקרים עם למעלה מ-55,000 משתתפים, הסיכון לאירועים פטאליים ולא-פטאליים של מחלת לב כלילית עלה עם רמות TSH בסיסיות גבוהות יותר. תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס, בפרט בחולים עם רמות TSH של מעל 7 mIU/L נקשרה עם סיכון מוגבר לאי-ספיקת לב ואירועים מוחיים פטאליים. תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס מתאפיינת ברמות כולסטרול כולל גבוהות יותר ומדדים תת-קליניים של מחלה קרדיווסקולארית. עם זאת, לא ברור אם הקשר עם מחלה קרדיווסקולארית מתווך ע”י מטבוליזם שומנים או במנגנונים אחרים. מטה-אנליזה אחרת לא מצאה קשר משמעותי בין תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס ובין הידרדרות קוגניטיבית או בין תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס ובין הסיכון לשברים.

קיים קשר בין רמות TSH גבוהות יותר ובין מדד מסת גוף מוגבר ועליה בהיקף מותניים. עם זאת, ירידה משמעותית במשקל הגוף לרוב מובילה לירידה ברמות TSH , מכאן עולה כי תת-פעילות של בלוטת התריס ככל הנראה אינה גורמת להשמנה.

הסיכון להפרעות פוריות בנשים, הפלה ספונטאנית וסיבוכים אחרים על-רקע היריון, דוגמת יתר לחץ דם בהיריון או רעלת היריון, גבוה יותר בנשים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס ומחלה אוטואימונית של בלוטת התריס.

במהלך ההיריון חלים שינויים בולטים במשק הורמוני התריס, כולל דרישה מוגברת להורמוני תריס ושינויים אלו עשויים להחמיר הפרעה קלה קודמת בתפקודי בלוטת התריס. לכן, ההמלצות המובאות כאן אינן תקפות לנשים הרות.

גישות ועדויות

הערכה

תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס הינה אבחנה ביוכימית טהורה, המוגדרת בנוכחות רמות TSH מוגברות וערכי fT4 בטווח התקין. מאחר שגורמים שונים עשויים להביא להפרעה זמנית בתפקודי בלוטת התריס, דוגמת דלקת סב-אקוטית של בלוטת התריס, החלמה ממחלה אחרת ותרופות (דוגמת אמיודרון וליתיום), יש לשלול עליה זמנית ברמות TSH לפני קביעת אבחנה של תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס. יש לחזור לפחות על בדיקה אחת של TSH ו-fT4 , עם בדיקת נוגדנים כנגד TPO , במרווח של 2-3 חודשים. נוכחות נוגדנים כנגד TPO תומכת בגורם אוטואימוני לתת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס ומלווה בסיכון מוגבר להתקדמות להפרעה גלויה בתפקוד הבלוטה (סיכון גבוה כמעט כפליים).

רמות נוגדנים כנגד TPO לרוב יורדות עם הזמן; בדיקות חוזרות לנוגדנים כנגד TPO אינן תורמות לניהול תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס ואינן מומלצות. למרות שדפוס היפואקוגני או לא-הומוגני בבדיקת אולטרה-סאונד של בלוטת התריס עשויים לשמש כעדות נוספת לאוטואימוניות של בלוטת התריס, הבדיקה אינה מומלצת באופן שגרתי להערכת תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס.

שיקולים בבחירת טיפול

תסמינים

במחקר גדול נבחנו ההשפעות של טיפול בלבותירוקסין על תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס במשתתפים בגילאי 65 שנים ומעלה; המחקר לא הצביע על תועלת של הטיפול על איכות החיים על-רקע בלוטת התריס.

עם זה, המשתתפים אובחנו עם עליה קלה מאוד ברמות TSH (ריכוז ממוצע של 6.4 mIU/L ) ולא סבלו מתסמינים בתחילת הטיפול, עם מדדי תסמינים דומים לאלו של ביקורות עם תפקודי תריס תקינים. מחקר קטן יותר, אקראי ומבוקר פלסבו, כלל 66 נשים בגיל ממוצע של 57 נשים, עם הפרעה בולטת יותר בתפקודי התריס (TSH ממוצע של 11.7 mIU/L ומדד תסמינים שהעיד על תת-פעילות גבולית של בלוטת התריס). המחקר הזה,  גם כן לא הדגים ירידה גדולה יותר בתסמינים עם טיפול בלבותירוקסין לעומת פלסבו. עם זה, שיפור משמעותי עם טיפול דווח באופן ספציפי בתת-קבוצה של חולים עם רמות TSH טרם טיפול של מעל 12 mIU/L . מחקר נוסף הציע כי לטיפול בלבותירוקסין תועלת עבור תסמינים מסוימים, אך לאחר תקנון, הקלה בעייפות היה התסמין היחיד שעבורו זוהה הבדל מובהק בין קבוצות הטיפול. חלק מהמחקרים, אך לא כולם הצביעו על שיפור בתפקוד הזיכרון לאחר טיפול בלבותירוקסין בחולים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס. הבדלים בין מחקרים שונים עשויים לנבוע מהבדלים ברמות TSH בסיסיות והבדלים בהיקף התסמינים בתחילת המחקר.

באופן כללי, מהנתונים עולה כי טיפול בלבותירוקסין לא צפוי להקל על תסמינים בחולים עם עליה מתונה ברמות TSH ועם תסמינים מינימאליים בתחילת הדרך, אך טיפול זה עשוי להקל על חולים בעלי תסמינים קליניים , בפרט אלו עם רמות TSH של מעל 10-12 mIU/L .

השלכות קליניות בטווח הארוך

למרות שמחקרים תצפיתיים הצביעו על קשר מובהק בין תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס ובין תוצאות קרדיווסקולאריות, חסרים נתונים ממחקרים אקראיים ומבוקרים בנושא ההשפעות ארוכות הטווח של הפרעה זו.

מחקרים תצפיתיים שכללו חולים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס הצביעו על סיכון נמוך יותר משמעותית לאירועי אי-ספיקת לב, תמותה מכל-סיבה ומחלת לב איסכמית בקרב חולים שטופלו בלבותירוקסין, בהשוואה לאלו שלא קיבלו טיפול תרופתי.

שיקולים בהחלטה על התחלת טיפול

הטיפול מומלץ לרוב בחולים עד גיל 70 עם רמות TSH של 10 mIU/L ומעטה, אם כי התועלת ארוכת הטווח לא הוכחה והסיכון של טיפול זה אינו-ידוע. בחולים מעל גיל 70 או באלו עם רמות TSH נמוכות מהסף האמור, ההחלטה על הטיפול תלויה במאפייני המטופל, כולל היקף העלייה ברמות TSH ואם החולה סובל מתסמינים אופייניים לתת-פעילות של בלוטת התריס, נוגדנים כנגד TPO , זפק, או עדות למחלה קרדיווסקולארית טרשתית, אי-ספיקת לב או גורמי סיכון נלווים. בחולים חיוביים לנוגדנים כנגד TPO סיכון גבוה כפליים להתקדמות להפרעה גלויה בתפקודי בלוטת התריס. במידה שמתחילים בטיפול בשל תסמיני תת-פעילות של בלוטת התריס, אזי יש להפסיק את הטיפול אם אין הטבה בתסמינים לאחר 3-6 חודשים או בנוכחות תופעות לוואי. במידה שלא מתחילים טיפול, יש לחזור על בדיקת TSH כל 6-12 חודשים ולהתחיל טיפול במידה שרמת TSH עולה על 10 mIU/L בחולים מתחת לגיל 70, או במידה וישנה התוויה אחרת למתן טיפול.

גישת טיפולית

מטרת הטיפול בתת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס היא השבת רמות TSH לטווח התקין. טיפול הבחירה הינו מתן פומי של לבותירוקסין הניתן פעם ביום. אין הוכחות התומכות במתן ליותירונין, בין אם לבד או בשילוב עם לבותירוקסין, בחולים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס. בשל הבדלים בזמינות הביולוגית של תכשירי לבותירוקסין שונים, יש להימנע מהחלפה בין תכשירים בחולים יציבים. במידה שמחליפים תכשיר זה, יש לבדוק רמות TSH לאחר 6-8 שבועות. בתלות ברמת TSH , ניתן לשקול מינון התחלתי של 25-75 מיקרוגרם ביום. מינונים נמוכים יותר (דוגמת 25 מיקרוגרם ביום) מומלצים בחולים עם אנגינה פקטוריס יציבה או בחולים בסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם. לאחר התחלת טיפול או העלאת מינון, יש לבדוק בשנית את רמות TSH לאחר 4-8 שבועות. תגובה קלינית ורמות TSH בבדיקות חוזרות יסייעו בהנחיית ובהתאמת מינונים בהמשך.

מסקנות והמלצות

החולה המתוארת במקרה לעיל סובלת מעייפות, דיכאון קל ועליה קלה ברמות TSH עם רמות fT4 תקינות, ההתייצגות המתאימה לתת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס. יש לשלול עליה חולפת בריכוז TSH ע”י מדידת רמות TSH ו-fT4 לאחר 2-3 חודשים. יש להשלים בדיקת נוגדנים כנגד TPO , מאחר שבנוכחות אלו הסיכון להתקדמות להפרעה גלויה בתפקודי התריס גבוה כפליים. לאור העלייה הקלה ברמת TSH , הסבירות להתנרמלות TSH במהלך המעקב היא גבוהה. העובדה כי רמות fT4 אינן בטווח התחתון של הנורמה מרמזת עוד כי הסיכון להתקדמות להפרעה גלויה הוא קטן.

ניתן לשקול טיפול במידה שאחד משני התרחישים הבאים יתפתח בהמשך. ראשית, במידה שרמת TSH תעלה במהלך המעקב ובפרט כאשר גם בדיקת הנוגדנים כנגד TPO חיובית וגם חלה ירידה ברמת fT4 . בשלב זה, מומלץ להתחיל טיפול תרופתי, בתלות בהעדפות המטופלת. שנית, גם אם רמות TSH נותרות יציבות, נוכחות תסמינים הינה סיבה נוספת לשקול טיפול תרופתי. במקרה זה, בהעדר הטבה בתסמינים לאחר שישה חודשי טיפול, יש להפסיק את הטיפול התרופתי.

למאמר


N Engl J Med 376;26

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים