מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר חדש אשר פורסם בגיליון יוני של ירחון New England Journal of Medicine (NEJM) ובמקביל הוצג בכנס השנתי של ה-American Society of Clinical Oncology (ASCO) עולה כי סטטוס החשיפה ל-Human Papillomavirus (HPV) של גידול הינו גורם פרוגנוסטי חזק ובלתי תלוי לשרידות בחולים עם סרטן הפה והלוע.

החוקרים מדווחים כי השרידות הכוללת החציונית בתום שלוש שנים הייתה 82.4% בחולים עם גידול חיובי ל-HPV (כך ב-206 חולים) לעומת 57.1% בחולים עם גידול השלילי לנגיף (117 חולים; p<0.001).

החוקרים מציינים כי כל החולים הראו גידולים אורו-פארינגיאליים מסוג קרצינומה של תאי קשקש (Squamous cell carcinoma, SCC) בשלב 3 או 4. החולים הוקצו אקראית לקבל אחת משני פרוטוקולים של רדיותרפיה, בשילוב עם טיפול ב-Cisplatin. לא נצפו הבדלים משמעותיים בשידות בין שני סוגי הרדיותרפיה.

החוקרים מצאו כי חולים בהם הגידול היה חיובי ל-HPV הראו ירידה של 58% בסיכון לתמותה (יחס סיכון, 0.42; 95% CI = 0.27-0.66), וזאת לאחר תקנון לערפלנים אפשריים כגון גיל, גזע, שלב הגידול ומעורבות הבלוטות, חשיפה לטבק, וסוג הרדיותרפיה אליה הוקצה החולה.

כהמשך למחקרם זה, ביקשו החוקרים לפתח מודל חדש להערכת סיכון בחולים עם סרטן הפה והלוע. לדבריהם, השילוב של סטטוס ה-HPV של הגידול, מספר שנות החפיסה של עישון ושלב הגידול עשויים לשמש לשם סיווג החולים ככאלו המצויים בסיכון נמוך, בינוני או גבוה לתמותה.

בנוסף, מעלים החוקרים שאלה פרובוקטיבית ביחס לחולים המצויים בסיכון נמוך והצורך במתן כימו-רדיותרפיה בחולים אלו, לאור תופעות הלוואי של הטיפול ובהן יובש בפה (xerostomia) ודיספאגיה. לטענתם, השאלה שמא ניתן לחסוך מחולים עם גידול חיובי ל-HPV הנחשבים לכאלו המצויים בסיכון נמוך יותר לתמותה את הסיבוכים ארוכי הטווח של טיפול מולטי-מודאלי ואינטנסיבי מבלי לסכן את השרידות שלהם נותרת שאלה בעלת רלוונטיות קלינית רבה כיום.

במאמר מערכת שפורסם באותו גיליון ואשר מתייחס לפרסום הדברים, מסבירים מומחים בתחום כי מחקרים קודמים הראו כי בהקשר זה חולים עם גידולים החיוביים ל-HPV מראים שרידות טובה יותר מאלו עם גידולים השליליים לנגיף. עם זאת, בשל גודל מדגם קטן באותם מחקרים, גורמים פרוגנוסטיים טובים אחרים הקשורים לסטטוס ה-HPV של הגידול, כגון גיל צעיר או שלב מוקדם של הגידול, לא ניתנים היו לשלילה כהסבר אפשרי להבדל שנצפה בשרידות בין הקבוצות. במחקרם זה נכללו 323 חולים, מדגם המאפשר לדבריהם לתקנן למשתנים רבים ולהסיק כי סטטוס ה-HPV של הגידול היה משום גורם פרוגנוסטי חיוני ובלתי תלוי.

המחקר החדש הינו ניתוח שבוצע במסגרת מחקר קליני בהקצאה אקראית שנערך בידי ה-Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 0129) ובו ביקשו החוקרים לבחון שמא רדיותרפיה מואצת מסוג Fractionation radiotherapy הינה עדיפה על פני רדיותרפיה רגילה מסוג זה, תוך שילוב כל אחת משתי השיטות עם טיפול ב-Cisplatin.

בתחילה גויסו למחקר 743 חולים בין השנים 2002 ו-2005, ונכללו בו חולים עם סרטן SCC של חלל הפה, האורופארינקס, ההיפופארינקס או הלארינקס. ניתוח הנתונים התמקד רק בחולים עם סרטן אורו-פארינגיאלי.

במאמר המערכת, מציינים המומחים כי לשני הסוגים של סרטן SCC של חלל הפה והלוע יש ככל הנראה שתי סיבות נפרדות. לטענתם, גידולים החיוביים ל-HPV קשורים בגורמי סיכון מיניים (המגבירים את הסבירות של פעילות מינית אוראלית) וכי אלו השליליים לנגיף קשורים בחשיפה לעישון ולצריכת אלכוהול. עם זאת, תוצאות המחקר מעידות על כך שעישון הינו בעל השפעה שלילית על הפרוגנוזה הן במקרים החיוביים ל-HPV והן באלו השליליים לו.

בנוסף, טוענים המומחים כי ישנם הבדלים מולקולאריים ברורים בין שני סוגי הסרטן. כמעט כל הגידולים החיוביים ל-HPV מבטאים לדבריהם את האונקופרוטאינים הנגיפיים E6 ו-E7, העשויים להפוך את הגידול לאימונוגני יותר בהשוואה לגידול השלילי לנגיף. הם מוסיפים כי מבחנים סרולוגיים עשויים לזהות נוגדנים מסוג Anti-E6 ו-Anti-E7 בחולים רבים עם גידול חיובי לנגיף, וכי אחוז ניכר יותר מהחולים עם גידול חיובי לנגיף מראים תגובה חלקית או מלאה לטיפול.

לסיכום, המומחים מבהירים כי נראה שסרטן מסוג SCC של חלל הפה והלוע החיובי ל-HPV וזה השלילי לנגיף הינן שתי ישויות נפרדות.

החוקרים סבורים כי משמעות הדבר שיש צורך במחקרים עתידיים בתחום המתוכננים באופן ספציפי לחולים עם SCC של הראש והצוואר אשר מראה סטטוס חיובי או שלילי ל-HPV. בנוסף, יש מקום לדבריהם לניתוח חוזר של נתוני המחקרים הקליניים הקיימים מאחר ועשוי לחשוף השלכות טיפוליות עבור חולים עם סטטוס שונה לנגיף זה.

החוקרים מפרטים כי סטטוס ה-HPV נמצא כגורם החזק ביותר לניבוי השרידות, ולאחריו שנות החפיסה של עישון טבק (פחות מעשר שנים או למעלה מכך), ולאחר מכן שלב מעורבות הבלוטות (N0-N2a לעומת N2b-N3) בגידולים החיוביים ל-HPV ושלב הגידול (T2-T3 לעומת T4) עבור אלו השליליים לנגיף.

החוקרים סיווגו את החולים לאחת משלוש קטגוריות ביחס לסיכון לתמותה, ומצאו כי אלו עם סיכון נמוך לתמותה הראו שיעור שרידות בשלוש שנים של 93%, לעומת 70.8% בקרב החולים המצויים בסיכון בינוני על פי מודל זה (HR, 3.54; 95% CI = 1.91-6.57) ו-46.2% באלו בקבוצת הסיכון הגבוה (HR, 7.16; 95% CI = 3.97-12.93).

כל החולים החיוביים ל-HPV נחשבו לדברי החוקרים לכאלו המצויים בסיכון נמוך לתמותה אלא אם היו מעשנים עם מעורבות בלוטות רבה יותר (N2b-N3), אז נכללו בקטגוריית הסיכון הבינוני. לעומת זאת, כל החולים השליליים ל-HPV נחשבו לכאלו המצויים בסיכון גבוה, אלא אם לא עישנו והראו גידול בשלב T2-T3, אז נכללו בקבוצת הסיכון הבינוני.

לבסוף, מציינים החוקרים כי לא קיימות כיום הנחיות לקביעת הטיפול באופן המותאם לחולה הפרטני על בסיס סטטוס ה-HPV של הגידול, ואולם הם סבורים כי מחקרם זה צריך לשמש כבסיס להמשך המחקר בתחום, לרבות השאלה שמא חולים המצויים בסיכון נמוך לתמותה אכן זקוקים לרדיותרפיה, בהתחשב בתופעות הלוואי הקשות הכרוכות בה.

מתוך הכנס השנתי של ה-American Society of Clinical Oncology (ASCO) שנערך בשיקאגו בחודש יוני 2010.

N Engl J Med 2010

לידיעה במדסקייפ