תקציר

הבטיחות הקרדיוואסקולארית בטווח הארוך של הגלולות המשולבות למניעת הריון עדיין שנויה במחלוקת, ועד כה לא פורסם ניתוח סטטיסטי מקיף (meta-analysis) שניסה להעריך את הקשר בין שימוש בגלולות מודרניות לסיכון לסיבוכים קרדיוואסקולאריים.

מטרת המחקר הנוכחי הייתה להעריך את הסיכון למחלות קרדיוואסקולאריות בקרב נשים שנוטלות גלולות למניעת הריון במינון נמוך מהסוג המקובל כיום.

המחקר התבסס על בדיקה של כל המחקרים בנושא שפורסמו בין השנים 1980 ו- 2002. נכללו בניתוח הסטטיסטי רק מחקרים שבדקו יותר מ- 10 נשים שנטלו גלולות במינון נמוך (פחות מ- 50 מק”ג אתניל אסטרדיול), השתמשו בהגדרות ברורות ובקבוצת בקרה מותאמת לגיל.  מבין 2715 פרסומים מדעיים שאותרו, נכללו 14 מחקרים עצמאים. 

סיכום הערכת הסיכון הייתה שנטילת גלולות משולבות במינון נמוך קשורה בסיכון של 1.84 (רווח סמך של 95% = 1.38, 2.44 ) לאוטם שריר הלב ו- 2.12 (רווח סמך של 95% = 1.56, 2.86) לשבץ מוחי איסכמי.  הסיכון הכללי לשני הסיבוכים יחדיו היה 2.01  (רווח סמך של 95% = 1.63, 2.48).  גלולות מהדור השני היו בקשר עם סיכון מוגבר באופן מובהק לאוטם בשריר הלב וגם למאורע של שבץ איסקמי; 1.85 (רווח סמך של 95% = 1.03, 3.32) ו- 2.54 (רווח סמך של 95% = 1.96, 3.28), בהתאמה.  גלולות מהדור השלישי היו בקשר עם סיכון מוגבר באופן מובהק רק למאורע של שבץ איסכמי, 2.03 (רווח סמך של 95% = 1.15, 3.57).

מסקנת המחקר הייתה שניתוח סטטיסטי מקיף (meta-analysis) וקפדני של הספרות מורה שנטילת גלולות משולבות במינון נמוך בהווה מעלה באופן מובהק את הסיכון הן למאורע קרדיאלי והן למאורע בכלי דם עורקיים, כולל סיכון מוגבר באופן משמעותי לסיבוכים בכלי דם עורקיים בשימוש בגלולות מהדור השלישי.

דיון

מעריכים שכ- 80 מליון נשים ברחבי העולם נוטלות כיום גלולות. גם בישראל הגלולה למניעת הריון הינה אמצעי המניעה הנפוץ ביותר בקרב נשים צעירות.  הגלולות הינן אמצעי מניעה נבחר בעיקר בזכות נוחות השימוש ויעילותן המוכחת.  עם זאת, מחקרים רבים הצביעו על סיכון מוגבר לסיבוכים בורידים וכלי דם עורקיים בקרב נשים שנוטלות גלולות. מרבית המחקרים הללו התבססו עד כה על בדיקת היארעות הסיבוכים בנשים שנטלו גלולות במינון גבוה של אתניל אסטרדיול (> 50 מק”ג), דבר שהוביל בעשור האחרון למעבר לשימוש בגלולות במינון נמוך בלבד.  עם זאת, בעוד שהסיכון לפקקת ורידית ותסחיפים (thromboembolism) הוכח בברור, הרי שהסיכון למחלות קרדיוואסקולאריות עורקיות נותר במחלוקת.

מאחר ולא סביר שאי פעם יערך מחקר מבוקר ארוך טווח ובהיקף רחב על מנת להעריך את הסיכונים שבנטילת גלולות, הרי שהנתונים הטובים ביותר שבידינו מבוססים על עדות ממעקב אחר קבוצות אוכלוסיה (cohort) ומחקרים מסוג case-control.  מחקרים אפידמיולוגים אלו הראו עליה בסיכון למאורעות קרדיוואסקולאריים בקרב נשים שנוטלות גלולות ומעשנות או אלו שסובלות מיתר לחץ דם או ממיגרנות.  בהתאם מצבים אלה מקובלים כיום כהוריות-נגד לשימוש בגלולות, בעיקר אצל נשים בנות יותר מ- 35 שנה.   

המחקר הנוכחי מצא שניתוח סטטיסטי מקיף (meta-analysis) של הספרות מורה כי נשים שנוטלות גלולות במינון נמוך מצויות בסיכון גבוה פי שנים לשבץ או אוטם בשריר הלב בהשוואה לנשים שאינן נוטלות גלולות.  הייחוד במחקר הנוכחי הוא בכך שהוא תוכנן מראש במטרה להעריך את הסיכון שבנטילת הגלולות במינון נמוך שמשווקות כיום.  הסיכון נמצא גם עבור גלולות מהדור השני (שמכילות לוונורגסטרל או נורגסטימט עם מינון של 30 עד 35 מק”ג אתניל אסטרדיול) וגם עבור גלולות מהדור השלישי (שמכילות דזוגסטרל או גסטודן עם מינון של 20 עד 30 מק”ג אתניל אסטרדיול).

תוצאות המחקר, שמורות על סיכון כפול לסיבוכים קרדיוואסקולאריים עורקיים בקרב נשים שנוטלות גלולות למניעת הריון במינון נמוך, מעוררות בתחילה חשש של ממש, מאחר שעד כה בעיקר היה מוכר הסיכון לפקקת ורידית ותסחיפים (thromboembolism).  אך כאשר באים לבחון את הסיכון המוחלט מול הסיכון היחסי, ברור שלממצא החדש יש משמעות מועטה בלבד עבור אישה צעירה ובריאה שנוטלת גלולות. 

מחקר פרוספקטיבי גדול (Petitti et al., Stroke 1997;28:280) העריך שהשכיחות של אוטם שריר הלב ושבץ איסקמי, בנשים אמריקאיות בנות 15-44 שנה, הינה 5.0 ל- 100,000 נשים בשנה ו- 5.1 ל- 100,000 נשים בשנה, בהתאמה.  כלומר, בהנחה שבאותה עת באוכלוסיה האמריקאית 17.3% מהנשים נטלו גלולות במינון נמוך, הרי שה- meta-analysis החדש מורה כי 12.7% מכלל המקרים של אוטם בשריר הלב בקבוצה זו, או 0.6 ל- 100,000 נשים בשנה קשור לנטילת גלולות.

בדומה, המחקר החדש מצא כי נטילת גלולות קשורה ל- 16.2% מכלל המקרים של שבץ איסקמי או 0.8 ל- 100,000 נשים בשנה.  כמובן שכאשר דנים בסיכון הנמוך, אך הממשי, הזה יש גם להביא בחשבון את היתרונות החברתיים והבריאותיים עבור אוכלוסיית הנשים שנוטלות גלולות כתוצאה ממניעה יעילה של הריונות לא רצויים.  

נראה שעבור מרבית הנשים הצעירות והבריאות אין בממצאי המחקר החדש משום שיקול מהותי בהחלטה ביחס לנטילת גלולות. אך במידה ומניחים שהגלולות מעלות באופן דומה גם את ההיארעות של סיבוכים קרדיוואסקולאריים עורקיים אצל נשים עם גורמי סיכון ידועים, הרי שיתכן ועבור נשים אלה היתרונות שבנטילת הגלולות לא מצדיקות את הסיכון.  הכוונה בעיקר לנשים מעשנות, או אלו עם יתר לחץ דם או מיגרנות, בייחוד בנשים עם גורמי הסיכון הללו שהינן בנות 35 שנה ויותר (שעבורם כבר כיום קיימת הורית נגד לנטילת גלולות).  מחקרים אפידמיולוגים רבים הראו שנשים אלו בסיכון מוגבר למאורעות לבביים או שבץ.

החוקר המרכזי של המחקר הנוכחי, John Nestler, מוכר לרבים ממחקריו בנשים עם תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS).  הוא מעלה בדיון במאמרו החדש שאלה מקורית, האם כאשר רופא שוקל לרשום גלולות למניעת הריון עליו לקחת בחשבון קבוצה משמעותית של נשים שנמצאת בסיכון קרדיוואסקולארי מוגבר, קרי נשים עם התסמונת המטבולית או PCOS (מצב המערב 6-10% מהנשים הצעירות).  אצל נשים אלו, הסובלות מחוסר רגישות לאינסולין, ידוע על סיכון מוגבר לתחלואת קרדיוואסקולארית, וקשר עם גורמי סיכון כמו רמות כולסטרול HDL נמוכות וטריגליצרידים גבוהים. 

לדעתו יתכן ולאור ממצאי המחקר החדש על הכפלת הסיכון הקרדיוואסקולארי בנשים שנוטלות גלולות, יש מקום להעדיף בנשים עם PCOS (שאינן מעוניינות במניעת הריון!), מתן תרופות שמעלות את הרגישות לאינסולין (כמו מטפורמין) על פני מתן גלולות.  עם זאת, ברור שנדרשים מחקרים נוספים על מנת להעריך את ההצעה החדשה.

לסיכום, הממצא העיקרי של הניתוח הסטטיסטי המקיף (meta-analysis) החדש של הספרות הינו שאצל נשים שנוטלות גלולות מודרניות במינון נמוך, גם אלו שמכילות פרוגסטוגנים מהדור השני והשלישי, קיים סיכון מוגבר לסיבוכים לבביים ועורקיים.  בגלולות מהדור השלישי נמצא קשר פחות ברור עם אוטם בלב, אך אותר סיכון מובהק לשבץ איסכמי. 

לעליה שנמצאה בסיכון אין השפעה ממשית על שיעור התחלואה באוכלוסיה הכללית עקב נדירותם של הסיבוכים הללו בקרב נשים צעירות ובריאות.  כלומר שיעור הסיכון למאורע לבבי או עורקי בעקבות נטילת גלולות נותר כה נמוך (<1 ל- 100,000 לשנה!) עד שאין בו משום שיקול של ממש עבור אישה צעירה שמעוניינת באמצעי מניעה בבואה להחליט האם ליטול גלולות. 

זאת בייחוד לנוכח היתרונות הברורים של שימוש בגלולות עבור נשים אלו.  עם זאת, ממצאי המחקר מחזקים את הדגש שהושם בנייר העמדה החדש בנושא גלולות למניעת הריון שאושר לאחרונה ע”י האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה (נייר עמדה מס’ 20, www.obgyn.org.il) על לקיחת היסטוריה רפואית ומשפחתית מפורטת לפני מתן מרשם לגלולות.  נראה שלאור ממצאי המחקר החדש יש לשוב ולשקול בזהירות מתן גלולות לתקופות ממושכות לנשים עם גורמי סיכון ידועים לתחלואה קרדיוואסקולארית.