מניתוח תוצאות מחקר פרמינגהאם עולה כי 10 ביומרקרים שכיחים, שעוררו עניין כפקטורים מנבאים אפשריים לסיכון קרדיווסקולרי, בפועל, אינם תורמים רבות לגורמי הסיכון המקובלים, להערכת הסיכון העתידי לאירועים קרדיוסקולרים בנבדקים בריאים.

המחקר, שפורסם בגליון 21 בדצמבר של NEJM, הוא ניתוח הנתונים הגדול ביותר שהשווה ושילב מספר ביומרקרים להערכת הסיכון הקרדיווסקולרי בנבדקים בריאים. לדברי החוקרים, אפילו שילוב 10 המרקרים יחד, תרם מעט מאוד לניבוי הסיכון, כאשר הבדיקות נעשו ביחד עם הערכת גורמי הסיכון המקובלת. כלומר, המרקרים אינם תורמים רבות, ולכן התוצאות אינן תומכות בהוספת בדיקות סקר באוכלוסיות גדולות של נבדקים בריאים, לזיהוי רמות מוגברות של המרקרים הללו.

אולם, חוקרים מזהירים כי תוצאות אלו נכונות רק עבור נבדקים בריאים. המחקר לא בחן את המצב באלו שכבר פיתחו מחלה לבבית, והסיכום אינו שולל את האפשרות לפיה הביומרקרים הללו עשויים להיות שימושיים בקבוצות נבחרות.

המחקר הוכיח את יעילות הערכת גורמי הסיכון המקובלת, בניבוי הסיכון הקרדיווסקולרי, ומדגיש את הצורך בזיהוי ביומרקרים חדשים, שעשויים להיות טובים יותר בהערכת הסיכון הקרדיווסקולרי בנבדקים בריאים. הביומרקרים בהם התמקדו עד כה אינם טובים דיו, וקיימים מועמדים אפשריים אחרים, שייתכן ויהיו טובים יותר.

עם זאת, יש המתנגדים למסקנה, ותומכים במדדי CRP (C-Reactive Protein), ומעלים ספקות בנוגע לשיטה בה העריכו החוקרים את החשיבות הקלינית של המרקרים הללו.

עשרת המרקרים

במחקר הנוכחי, 10 ביומרקרים נמדדו בקרב 3209 משתתפים CRP, BNP, N-terminal Proatrial Natriuretic Peptide, Aldosterone, Renin, Fibrinogen, D-dimer, Plasminogen-Activator Inhibitor Type 1, Homocysteine, והיחס בשתן בין אלבומין וקריאטינין.

במהלך חציון של 7.4 שנות מעקב, 207 משתתפים הלכו לעולמם, 169 פיתחו אירוע קרדיווסקולרי מג’ורי ראשון. לאחר תיקנון לגורמי סיכון מקובלים, זוהו 5 ביומרקרים המנבאים את הסיכון לתמותה ו-2 ביומרקרים המנבאים את הסיכון לאירוע קרדיווסקולרי, כאשר מדדי BNP והיחס בשתן בין אלבומין וקריאטינין ניבאו את הן את הסיכון לתמותה והן את הסיכון לאירוע קרדיווסקולרי.

החוקרים כותבים כי המרקר הטוב ביותר היה BNP , אך אפילו הנתונים עבורו לא היו חזקים דיו בכדי להמליץ על שימוש רוטיני בנבדקים בריאים, להערכת הסיכון הקרדיווסקולרי.

ערך מצומצם לשילוב בדיקות מרקרים

גם כאשר שילבו את כל בדיקות המרקרים יחד, למדד מולטי-מרקרים, לא נמצאה תועלת רבה לניבוי הסיכון, בהשוואה להערכה המסורתית של גורמי סיכון בלבד. למרות שנמצא קשר בין מדד מולטי-מרקרים גבוה, עם עליה גדולה יחסית בסיכונים היחסיים עליה פי 4 בסיכון היחסי לתמותה, ועליה פי 2 בסיכון היחסי לאירוע קרדיווסקולרי המספרים הללו אינם מסייעים רבות כאשר דנים בחולה האינדיבידואלי.

הסיכונים היחסיים הללו מציגים את הסיכון המוגבר בקבוצת משתתפים אחת, בהשוואה לקבוצה שניה. אך רופא מעוניין לדעת את הסיכון של הפרט היחיד היושב מולו, ולכן ערכי הסיכונים היחסיים הללו אינם בהכרח מסייעים לסיטואציה זו.

השיפור ביכולת לנבא את הסיכון בעזרת המרקרים הללו, כאשר משמשים ביחד עם הערכת גורמי הסיכון המסורתית, נמדד עפ”י אינדקס המוכר כ-C-Statistic, כאשר ערכו עבור כל מבחן נע בין 0.5 (מבחן חסר ערך לניבוי) ועד 1.0 (מבחן מושלם). כלומר, ככל שהמרקרים יביאו לעליה גדולה יותר במדד C Statistic, המשמעות היא שתרומתם בהערכת הסיכון גדולה יותר. הערכת גורמי הסיכון, יל”ד, כולסטרול ועישון מספקים מדד C-Statistic של כ-0.76 מדד די טוב. בתוספת האינפורמציה מעשרת הביומרקרים שנבדקו, המדד עולה רק ב-0.01 ל-0.77.

במאמר מערכת נלווה שמו דגש על נקודה זו, וצויין כי למרות הקשר החזק בין גורם סיכון ותוצאת המחלה, אין המשמעות כי גורם הסיכון מספק בסיס לניבוי יעיל בחולה האינדיבידואלי. חוסר התרומה של הערכת המרקרים התגלתה שוב ושוב כאשר נחשפו משתנים ביולוגים חדשים, המתבססים על המסלולים המורכבים המובילים למחלה כרונית ותמותה. עם זאת, המחקר הנוכחי מוכיח עד כמה קשה לרבד את הסיכונים בצורה יעילה, במחלה בעלת תהליכים מולטיפקטוריאלים. לפיכך, דרושה עבודה רבה לפני שהמרקרים יוכלו לתרום להערכה הפרוגנוסטית של החולה האינדיבידואלי.

CRP

CRP הוא כנראה המרקר המוכר ביותר מבין אלו שנבדקו, והוא אכן ניבא תמותה, אך לא בהכרח היה הטוב ביותר מבין עשרת המרקרים בנושא זה. מרקרים אחרים היו טובים יותר מ-CRP, אך אין המשמעות כי CRP הינו חסר ערך במצבים אחרים. לדוגמא, אלו התומכים במדידות CRP מאמינים כי הוא מסייע להגדיר טוב יותר את הסיכון בפרטים עם סיכון בינוני במסגרת הערכת גורמי הסיכון המקובלת. במחקר החוקרים לא בחנו נקודה זו, ולכן התוצאות אינן מתאימות במצבים אלו. כמו כן, CRP עשוי להיות יעיל בזיהוי אלו המתאימים לטיפול בסטטינים, נקודה הנבדקת במחקר JUPITER, ולא נבדקה במחקר זה.

תוצאות המחקר הו דומות למחקר קודם בנושא CRP, שפורסם בגליון 1 בדצמבר, 2004, של The New England Journal of Medicine, שמצא כי בנבדקים עם רמות CRP מוגברות, יחס הסיכונים להתפתחות מחלה לבבית עמד על 1.45 לאחר תיקנון לגורמי הסיכון המקובלים, נמוך מכפי שדווח במחקרים קודמים.

שני המחקרים התבססו על שיטות שונות להגדרת רמה מוגברת של המרקר.

התנגדויות ל-C-Statistic

יש המתנגדים למסקנות המחקר של החוקרים, בטענה ש-C-Statistic אינה הדרך הטובה ביותר להערכת החשיבות הקלינית של המרקרים.

לאור העובדה שסטטיסיקאים רבים מאמינים כי C Statistic היא שיטה לא-טובה לניתוח נתונים במחקר עוקבה פרוספקטיבי, ובחירת משתנים למודל ניבוי, המתנגדים טוענים כי הופתעו לגלות שהחוקרים בחרו להישען על שיטה זו. במסגרת נתוני מחקר פרמינגהאם ניתן להוכיח כי באם C Statistic היה הקריטריון לבחירת גורמי הסיכון המנבאים, בעלי חשיבות קלינית, אזי היה מקום להפסיק את השימוש בבדיקות LDL, HDL ולחצי דם, להערכת הסיכון. לפיכך, טענת החוקרים כי העדר שיפור במדדי C Statistic, מעיד על העדר חשיבות קלינית, אינה סבירה.

סטטיסטיקאים אחרים תומכים בטענות שעלו כנגד השימוש בשיטה זו, והוסיפו כי מדובר בשיטה לא-רגישה, המנוצלת לרעה, ולא ניתן להישען עליה כבסיס היחידי לבחירת המודלים לריבוד סיכונים.

השאלה הקלינית הקריטית אינה מה בוחן מדד C Statistic, אלא מה מספר הנבדקים, בעלי סיכון בינוני על-פי מדד פרמינגהאם, שיסווגו מחדש בעקבות בדיקות המרקרים החדשים כבעלי סיכון גבוה או נמוך יותר.

המתנגדים סבורים כי זו השאלה היחידה בעלת המשמעות הקלינית, ומוסיפים כי המשך בחינת הנתונים בצורה שגויה, ברמת הנחיות ארציות, עלולה לקחת את נושא המניעה כעשור אחורה.

תגובת החוקרים

החוקרים מגנים בתגובה על השימוש בשיטת C Statistic, וטוענים כי מדובר בשיטה נפוצה ומובנת, ששימשה במשך עשרות שנים להערכת מבחנים אבחנתיים ובדיקות סקר, כולל מדד הסיכון המקורי של פרמינגהאם.

כמו כן, החוקרים טוענים כי רציונל חשוב להכנסת גורמי הסיכון המקובלים להערכת הסיכון של פרמינגהאם, נבעה מכך שיש להם חלק בהתפתחות מחלת לב, וכי הוכח שטיפול ברמות המוגברות של גורמי הסיכון מוריד את הסיכון הקרדיווסקולרי. עם זאת, לא ידוע אם טיפול ברמות המוגברות של הביומרקרים החדשים מוריד את הסיכון למחלה לבבית.

כיום נערכים מחקרים הבודקים אם טיפול להורדת רמות המרקרים הללו, משפיע על הסיכון למחלה לבבית. אולם, עד לפירסום התוצאות, הסיבה הקלינית היחידה למדידת רמות המרקרים באופן שגרתי, במסגרת מניעתית, תהיה אם הם יתרמו במשהו לניבוי הסיכון העתידי. הממצאים תומכים בכך שהמרקרים תורמים מעט בלבד, כאשר מתמקדים באוכלוסיה קהילתית, בעלת סיכון הטרוגני.

החוקרים מסכימים עם המבקרים בנוגע לכך ש-CRP וביומרקרים אחרים עשויים להיות שימושיים לסיווג מחדש של קבוצות מטופלים מסוימות, ומציינים כי טענה זו עדיין מתבססת על ההנחה לפיה טיפול בפרטים שסווגו מחדש, יביא לתוצאות טובות יותר, ולשם כך דרושות תוצאות ממחקרים קליניים מבוקרים.

לסיכום, החוקרים כותבים כי מטרת המחקר לא היתה להמליץ על נטישת הביומרקרים החדשים. לדבריהם, המרקרים הוסיפו נקודת מבט חשובה, וימשיכו לתרום להבנת מקורות המחלות הלבביות, ואפשרויות הטיפול העתידיות. עם זאת, בשלב זה אין מקום לערוך מדידות רוטיניות של המרקרים הללו, במסגרת מניעתית.

הממצאים מדגישים גם את חשיבות המחקרים בנוגע לביומרקרים חדשים יותר, שיוכלו לשפוך אור ולהוסיף מידע על הממצאים שזוהו עד כה.

N Engl J Med. 2006;355:2631-2639, 2615-2617

לידיעה במדסקייפ