טיפולים המכוונים כנגד נחושת בחולות בסיכון גבוה להישנות סרטן שד עשויים להביא להאטת גרורות ולעודד כניסת גידולים למצב רדום (Dormant), כך עולה מתוצאות מחקר בשלב 2 להערכת Tetrathiomolybdate, סופח נחושת פומי.

ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי נחושת היא גורם חשוב בהתפתחות כלי דם בגידולים. מחקרים קודמים הדגימו הפחתת התרבות תאי אנדותל, יצירת כלי דם וגדילה של גידולים עם טיפולים כנגד נחושת.

במחקר הנוכחי נכללו 40 נשים עם שיעור הישנויות גבוה באופן חריג עקב מחלה שיירית סמויה, כולל סרטן שד בשלב III ובשלב IV, ללא עדות למחלה וסרטן שד בשלב II, שלילי לקולטנים.

למעלה משישה שבועות לאחר הטיפול הכימותרפי הקודם לא זוהו עדויות להישנות רדיוגרפית, ביוכימית או גופנית.

Tetrathiomolybdate ניתן בשני שלבים; תחילה ניתן במטרה להביא את רמות צרולופלזמין בדם לטווח היעד (סמן לזמינות נחושת) ולאחר מכן במטרה לשמור על רמה זו.

במהלך שלב האינדוקציה, Tetrathiomolybdate במינון 180 מ"ג ליום ניתן עד שרמות נחושת הגיעו לטווח יעד של 5-16 מ"ג לד"ל. בדיקות דם נערכו כל שבועיים במהלך החודש הראשון וכל שבוע לאחר מכן, עד להשגת יעד המטרה.

במהלך שלב האחזקה, Tetrathiomolybdate במינון 100 מ"ג ליום ניתן לשמירה על רמות נחושת מתחת ל-17 מ"ג לד"ל למשך שנתיים, או עד להישנות. המינון הועלה או הופחת ב-20 מ"ג לאיזון ההשפעות הרעילות והחולים הוצאו מהמחקר במידה והופיעה רעילות בלתי-מתקבלת.

התוצא העיקרי היה שינוי במספר תאי EPC (Endothelial Progenitor Cells). מודלים פרה-קליניים להערכת סרטן שד גרורתי הוכיחו כי תאים אלו מתווכים את ההופעה של כלי דם בגרורות. תוצא משני היה הבטיחות, ההישרדות ללא הישנות, השינוי במספר תאי EPC ורמות גורמים אנגיוגניים וציטוקינים בזרם הדם.

אישה אחת פרשה מהמחקר עוד לפני המנה הראשונה של Tetrathiomolybdate; יתר 39 הנשים השלימו 426 מחזורי טיפול בשנה הראשונה. 12 נשים הפסיקו את הטיפול: 6 עקב הישנות, 3 עקב השפעות רעילות, 2 בשל העדפות הנשים וחולה אחד אבדה במהלך תקופת המעקב.

מניתוח ITT (Intent To Treat) עלה כי 75% מהנשים הגיעו לערכי היעד של נחושת לאחר חודש אחד; רמות נחושת ירדו בממוצע ל-14.2 מ"ג לד"ל, מערך בסיסי של 29.7 מ"ג לד"ל (p<0.0001).

באשר לתוצא העיקרי, החוקרים זיהו ירידה משמעותית וממושכת במספר תאי EPC עם טיפול כנגד נחושת. לא חל שינוי משמעותי בתאי EPC בחולות שלא השיגו או שמרו על ערכי המטרה. באופן ספציפי, בנשים עם חסר נחושת, מספר תאי EPC ירד ב-27 מתחילת המחקר; בנשים ללא חסר נחושת, מספר תאי EPC ירד ב-61 תאים למ"ל.

חסר נחושת עשוי לעכב את הייצור, השחרור או ההתניידות של תאי EPC ממח העצם, וכך להביא לדיכוי יצירת כלי דם ולעודד כניסה של גידולים למצב רדום.

בסה"כ, הטיפול ב- Tetrathiomolybdate נסבל היטב; השפעות רעילות בדרגה 3 או 4 כללו תופעות המטולוגיות (9 נשים חוו נויטרופניה בדרגה 3/4, 5 פיתחו לויקופניה בדרגה 3, חולה אחת אובחנה עם אנמיה בדרגה 3 ואחת עם חום נויטרופני).

שיעורי ההישרדות ללא-הישנות עמדו על 85% לאחר עשרה חודשים; עם זאת, זוהה הבדל בין תתי קבוצות במחקר. בפרט, שיעורי ההישרדות ללא-הישנות בחולות בשלב IV ללא עדות למחלה, היה נמוך יותר בהשוואה לנשים עם מחלה בשלב II או III (75% לעומת 89.3%) והיה נמוך יותר בנשים עם גידולים שליליים לקולטנים (81.8% לעומת 85.7%).

בנוסף, שיעור גבוה יותר של חולות עם גידולים שליליים לשלושה קולטנים הגיעו לערכי היעד של נחושת (91% לעומת 41%).

הקשר בין ירידה בערכי נחושת ובין ירידה במספר תאי EPC היה בולט יותר בנשים עם גידולים שליליים לקולטנים. לעיתים קרובות קיים ביטוי-יתר של גנים הקשורים ביצירת כלי דם חדשים בגידולים שליליים לקולטנים, ותרופות בעלות פעילות אנטי-אנגיוגנית עשויות להיות יעילות יותר בקבוצה זו.

הישנות תועדה רק בשתיים מבין 11 נשים עם גידולים שליליים לקולטנים.

החוקרים כותבים כי הם אופטימיים לאור שיעורי ההישנות הנמוכים, כאשר שתי חולות עם סרטן שד בשלב IV נותרו ללא מחלה לאחר 65 ו-49 חודשים, ממצאים מעודדים לאור הפרוגנוזה הרעה של חולות אלו עם חציון הישרדות של 9 חודשים לחולות עם מחלה שלילית לקולטנים.

המחקר הוארך לשש שנים בחולות נבחרות, כאשר העדויות המצטברות תומכות בטיפולים כנגד נחושת למניעת הישנות, נראה כי נדרש מחקר רב-מרכזי, אקראי וגדול להערכת הטיפולים הללו בנשים עם גידולים שליליים לקולטנים.

Ann Oncol. Published online February 13, 2013

לידיעה במדסקייפ