Published Online:9 Nov 2017  https://doi.org/10.2217/fon-2017-0457

Odomzo (חומר פעיל Sonidegib ) הינו מעכב מסלול Hedgehog, אשר אושר ע”י מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לטיפול במקרים של BCC מתקדם-מקומי (Locally advanced Basal Cell Carcinoma), אשר אינו מתאים לטיפול ניתוחי או קרינתי. במאמר סקירה זה שפורסם בכתב העת Future Oncology דנו המומחים בפרמקולוגיה ופרמקוקינטיקה של התרופה וכן ניתחו לעומק את תוצאות מחקר BOLT, לרבות נתונים עדכניים לאחר 30 חודשי מעקב, שמהווים עדכון לתוצאות שדווחו לאחר 12 חודשי מעקב.

ברקע מסבירים המומחים כי חריגות במסלול מעבר אותות Hedgehog ומוטאציות ב PTCH1 ו-SMO מעורבות בפתוגנזה של BCC. בערך ב-95% מהחולים עם BCC ספוראדי יש מוטאציות במסלולים אלו. Sonidegib אושר לשימוש בארצות הברית, האיחוד האירופי, שווייץ ואוסטרליה לטיפול ב-BCC מתקדם-מקומי (Locally advanced Basal Cell Carcinoma), במקרים של הישנות או במקרים שאינם מתאימים לטיפול ניתוחי או קרינתי. בנוסף, Sonidegib אושר בשוויץ ובאוסטרליה גם לטיפול ב-BCC גרורתי (mBCC).

מחקר BOLT הינו מחקר רב-מרכזי בשלב II, אקראי, כפל-סמיות, להשוואת שני מינונים שונים של Sonidegib לטיפול ב-BCC מתקדם-מקומי או גרורתי. אישור ה-FDA התבסס על שיעורי תגובה אובייקטיבית (ORR) שתועדו במחקר זה.

המחקר בוצע ב-58 מרכזים ב-12 מדינות.  המחקר בחן את השימוש ב- sonidegibלטיפול ב- BCC מתקדם מקומי מאושר היסטולוגית, שאינו מתאים לניתוח או טיפול קרינתי, או BCC גרורתי עמיד.

החוקרים וועדת מעקב ( central and investigator) בחנו גידולי BCC גרורתיים על-בסיס קריטריוני RECIST וגידולי BCC מתקדמים-מקומיים על-בסיס קריטריוני Modified RECIST, מאחר וכך RECIST לא יכול לבחון גידולים בצורה מתאימה במקרים של צלקות, אולצרציה ופיברוזיס.

יעד המחקר העיקרי של BOLT היה שיעור החולים עם BCC מתקדם-מקומי או BCC גרורתי עם תגובה אובייקטיבית (ORR). הן תגובה מלאה (CR) והן תגובה חלקית (PR) נכללו בהערכת ה- ORR (Objective Response Rate). תגובה מלאה (CR) תועדה כאשר כל הנגעים נעלמו וביופסיות משני אתרים לפחות היו שליליות. תגובה חלקית (PR) הוגדרה בנוכחות ירידה של 50% ומעלה בסכום הקטרים האנכים (קריטריוני ה-WHO) של הגידולים על-בסיס צילומי הנגעים וכן ירידה של לפחות 30% בסכום הקטרים בכל נגעי המטרה לפי בדיקת MRI (RECIST).

מדגם המחקר כלל 230 חולים. להשגת יחס 1:2 בין קבוצות הטיפול:  79 חולים (66 עם BCC מתקדם-מקומית ו-13 עם BCC גרורתי) חולקו באקראי לטיפול ב- Sonidegib במינון 200 מ”ג ו-151 חולים (128 עם BCC מתקדם-מקומית ו-23 עם BCC גרורתי) חולקו באקראי לטיפול במינון 800 מ”ג.

במחקר BOLT הראשוני נאספו נתונים עד שישה חודשים לאחר הקצאה אקראית של המטופל האחרון, עם חציון מעקב של 13.9 חודשים ותאריך חיתוך נתונים שנקבע על 28 ביוני, 2013. תאריך העדכון לאחר 12 חודשים נקבע ל-31 בדצמבר, 2013. במאמר הנוכחי מתמקדים הכותבים בנתוני הבטיחות והיעילות שנאספו 30 חודשים לאחר ההקצאה האקראית של המטופל האחרון עם חיתוך הנתונים ב-10 ביולי, 2015.

באשר לגידולי BCC מתקדמים-מקומיים, השוואת הנתונים לאחר 30 חודשים אל מול הנתונים לאחר 12 חודשים העידה על שיעורי ORR דומים בקבוצת הטיפול במינון 200 מ”ג (56.1 לעומת 57.6%, בהתאמה) ובקבוצת הטיפול במינון 800 מ”ג (45.3% לעומת 43.8%, בהתאמה) לפי וועדת המרכזית ( central review). התועלת הקלינית (clinical benefit ), שהוגדרה כאחוז החולים עם ירידה כשינוי מקסימאלי בהיקף הגידול מתחילת המחקר, נותרה ללא שינוי בין הבדיקה לאחר 12 חודשים או לאחר 30 חודשים לפי וועדת המרכזית ( central review), ותועדה ב-92.3% מהחולים (48/52) בקבוצת הטיפול ב- Sonidegib במינון 200 מ”ג וב-90.1% מהחולים (91/101) מאלו שטופלו ב- Sonidegib במינון 800 מ”ג. שיעורי בקרת מחלה disease control rate (תגובה מלאה + תגובה חלקית + מחלה יציבה) בקבוצת הטיפול במינון 200 מ”ג נותרו על 90.8% לאחר 30 חודשים ועלו מ-81.3% לאחר 12 חודשים ל-82.8% לאחר 30 חודשים באלו שטופלו במינון 800 מ”ג.

בנוסף, לאחר 30 חודשים, חציון משך התגובה median duration of response (DOR) עלה בשתי הקבוצות ל-26.1 לעומת 20.2 חודשים לאחר 12 חודשים (טיפול במינון 200 מ”ג) ול-23.7 לעומת 19.8 חודשים לאחר 12 חודשים (טיפול במינון 800 מ”ג).

חציון משך ההישרדות ללא-התקדמות מחלה progression-free survival (PSF) עמד על 22.1 חודשים עם טיפול במינון 200 מ”ג ועל 22 חודשים עם טיפול במינון 800 מ”ג, לפי וועדת המרכזית     ( central review).

מניתוח הנתונים לאחר 30 חודשים עלה כי פרופיל הבטיחות של Sonidegib היה דומה לזה שתועד לאחר אנליזה ראשונית ואחרי 12 חודשים. אחרי 30 חדשים, חציון משך החשיפה עמד על 11.0 חודשים עם טיפול במינון 200 מ”ג ועל 6.6 חודשים עם טיפול במינון 800 מ”ג.

תופעות הלוואי הנפוצות כללו התכווצויות שרירים, שינוי בטעם, בחילות, נשירת שיער, ירידה במשקל, עליה בקריאטין קינאז, עייפות, ירידה בתאבון, כאבי שרירים והקאות, אשר היו פחות נפוצות עם טיפול במינון 200 מ”ג, בהשוואה ל-800 מ”ג, ודווחו בשיעורים דומים עם גידולי BCC מתקדמים-מקומית וגרורתיים.

החוקרים מסכמים כי תוצאות המחקר מעידות על כך של- Sonidegib תועלת קלינית ופרופיל בטיחות סביר בטיפול ב-BCC מקומי מתקדם או BCC ממאיר. הם מציינים כי פרופיל הסיכון-תועלת טוב יותר עם טיפול במינון 200 מ”ג, בהשוואה למינון של 800 מ”ג.

להערכת החוקרים, ניתוח הנתונים של 30 חודשי מעקב סיפק אישור נוסף ליעילות הקלינית של השימוש ב- Sonidegib לטיפול ב-BCC מתקדם.

למרות שלא בוצעה עדיין השוואה ישירה , Sonidegib ו-Vismodegib נבדקו לפי השוואה עקיפה מותאמת . בחולים במחקר BOLT שטופלו ב- Sonidegib תועד שיעור ORR של 56.7% ושיעורי הישרדות ללא-התקדמות מחלה PFS של 56.7% ו-22.1 חודשים, זאת לעומת 47.6% ו-9.5 חודשים במחקר ERIVANCE שבחן היעילות של Vismodegib . ממצאים אלה מעידים על תועלת מעט גדולה יותר עם טיפול ב- Sonidegib.

Future Oncol.