שנה אחרי שנה בכל תחילת חודש דצמבר, מתאספים יותר מ-20,000 רופאים המטולוגים מכל רחבי העולם, לכנס הגדול והחשוב ביותר של איגוד המטולוגים האמריקאי או כפי שהוא נקרא באנגלית- ASH . זו השנה השלישית שאני משתתף בכנס ואודה על האמת ששאלתי את עצמי האם המאמץ של טיסה ארוכה ומרוץ בין פרוזדורים ארוכים ואין סופיים (רק לנסות להבין את הגודל של מרכזי הכנסים האלו- בניו אורלינס האורך של אולמות ההרצאות הוא כקילומטר וחצי! וגודלו של אולם ההרצאות הראשי הוא כמגרש כדורגל ויש בו כ-10,000 מקומות ישיבה עם 9 מסכי וידאו ענקיים), הוא כדאי והאם אי אפשר להסתפק בקריאת סיכומי המאמרים המתפרסמים לכנס באינטרנט. לדעתי התשובה החד משמעית היא שכן, המאמץ מאד כדאי. המקום האולטימטיבי לשמוע על החידושים האחרונים במחלות דם בכלל וב-CML בפרט הוא ה-ASH . כל המומחים העולמיים במחלה מתזמנים את לוח הזמנים של המחקרים כך שיוכלו להציג בכנס זה את הנתונים העדכניים ביותר מהמחקרים הקליניים השונים הקשורים במחלה. כל המומחים הגדולים בעולם למחלה נמצאים בכנס ומנהלים דיונים במגוון נושאים שיוצגו בהמשך. לא פלא שחברת נוברטיס בחרה כאן לקיים את מסיבת העיתונאים בה הציגה את המדיניות החדשה שלה של מעבר לטסיגנה כתרופת קו ראשון במקום הגליבק. בסיכום זה אנסה לשתף אתכם בחוויות  מהכנס ולהציג את הנקודות החשובות שעלו בכנס בנוגע ל   . CML

סימפוזיו מקדים על CML –

ביום שישי, יום לפני פתיחת הכנס, עורכות חברות התרופות דיונים על מגוון רב של מחלות דם. את הסימפוזיון על cml ארגנה חברת בריסטול מאירס סקוויב (יצרנית הדסטיניב-ספריסל), והשתתפו בו 4 מומחים: דר ניל שה מסאן פרנסיסקו שנחשב לתומך הגדול של הספריסל, דר קורטז מיוסטון, דר ג’יין אפרלי מלונדון ודר רוסטי מאיטליה. נושא הסמינריון היה: ” התמודדות עם עמידות ב-CML שילוב חידושים טיפוליים לשיפור התוצאות.”

המרצה הראשון ניל שה הציג את המכניזם והמנגנונים מאחורי העמידות לגליבק. למרות שרוב החולים מגיבים מצוין לגליבק יש כ- % 30 שלא. יש שני סוגי עמידות: ראשונית שבה לחולה אין שום תגובה לטיפול ושניונית שבה חולה מגיב בתחילת הטיפול ומאבד את התגובה בהמשך. הסוג השני קשור למספר גורמים ובינהם לשלב של המחלה. בחולים בשלב כרוני מוקדם % 16 מפתחים עמידות, בשלב כרוני מאוחר % 26, בשלב המואץ % 73 ובשלב הבלסטי % 96. בשקף נוסף הראה שה שגם השרידות קשורה לשלב המחלה, כשאחרי מעקב של 4-5 שנים יותר מ-% 90 מהחולים בשלב כרוני מוקדם חיים, % 79 בשלב הכרוני המאוחר, % 40-50 מהחולים בשלב המואץ ורק % 15 מהחולים בשלב הבלסטי. גורם משפיע נוסף הוא רמת הגליבק בדם. לחולים עם רמה נמוכה יותר יש סיכוי קטן יותר להשיג רמיסיה ציטוגנטית מלאה לאחר שנה או 4 שנים. התפתחות עמידות שניונית קשורה בשפעול מחדש של החלבון BCR-ABL ו / או התפתחות מוטציות. תרופות הדור השני נילוטיניב ודסטיניב יכולות להתגבר כמעט על כל המוטציות פרט לקשה שבינהן- T-315I שמהווה כ-% 15 מהמוטציות.  לדברי דר שה מכל 3 התרופות המאושרות היום, רק דסטיניב מראה יכולת (אמנם קטנה), להרוג תאי אב נושאי המחלה. לחברת בריסטול יש כבר בניסוי תרופה חדשה BMS-214662 שהיא הראשונה שמגלה יעילות בהשמדת תאי אב פרימיטיבים נושאי המחלה. (ראה תמונה בסוף)

המרצה השני, ז’אן אנטוניו רוסטי מאיטליה דיבר על היכולת לשפר את התוצאות עם הטיפולים הקיימים היום כקו ראשון ל-CML  . השקף הראשון הראה שוב את התוצאות המעודדות של שרידות חולים חדשים בניסוי האיריס. אחרי 7 שנות מעקב % 86 מהחולים חיים ובניטרול סיבות תמותה שאינן קשורות למחלה האחוז עולה ל-% 94. כהשוואה הראה את השקף העצוב של שרידות בשנים 1898-1977 כשרוב החולים נפטרו תוך 6 שנים. התמונה משתנה מקצה לקצה עם הופעת הגליבק. מתוך 456 חולים שהשיגו רמיסיה ציטוגנטית מלאה (CCR ), רק אצל % 3  המחלה התקדמה אחרי 3 שנים. בניסוי האיריס הוכח שרמת הסיכון הראשוני של החולה כפי שנמדד על ידי סולם סוקאל משפיע על התגובה והשרידות. אחרי 7 שנות מעקב % 94 מהחולים ברמת סיכון נמוכה היו בחיים, % 87 מרמת סיכון בינונית ו- % 76  מרמת סיכון גבוהה. תגובה מוקדמת מסמנת אי התקדמות עתידית של המחלה וכנ”ל השגה של רמיסיה מולקולארית מלאה (CMR ). בהמשך הוצגו נתונים ממספר ניסויים המשווים טיפול בגליבק בחולים חדשים במינונים של 400-600-ו 800 מג ליום. הנתונים הראו שלמרות שהתגובות שהושגו באמצעות המינון הגבוה היו מהירות יותר, אחרי 12-18 חודשים ההבדל ברמת התגובה היה מזערי ולעומת זאת תופעות הלוואי עם המינונים הגבוהים היו קשות הרבה יותר. כאן הראה רוסטי שקף של סיפור הצב והשפן בתחרות מי יגיע ראשון, והדגיש שלדעתו המהירות חשובה פחות מההתמדה. התרשמותי מהנתונים שהוצגו גם כאן וגם בכנס עצמו היא שגליבק במינון גבוה כקו ראשון אינו מהווה היום אופציה לטיפול ברוב החולים. כאן עבר רוסטי לדבר על המלצות רשת הלוקימיה האירופאית בראשות דר בקרני מאיטליה והלמן מגרמניה, ועל השינויים שחלו בהמלצות בשנה האחרונה. איני נכנס לנושא זה כי הוא יוצג לנו במפגש חודש ינואר על ידי דר פיה רענני. בהמשך הציג רוסטי נתונים מענינים על טיפול בחולים חדשים בטסיגנה ודסטיניב כקו ראשון. % 95 מהחולים השיגו CCR אחרי 12 חודשים על דסטיניב, ו % 96 על נילוטיניב. הניסוי של מינונים שונים בדסטיניב הוכיח כי המינון של 100 מג ליום הוא היעיל ביותר עם תופעות הלוואי הפחותות ביותר והוא נקבע כסטנדרט טיפולי.

דר ג’יין אפרלי דברה בעיקר על הצורך להמשיך במאמץ למצוא ריפוי מוחלט למחלה וההמנעות מלנוח על זרי הדפנה בעקבות כל מה שהושג עד כה. היא התמקדה גם בנושא של איך בוחרים את הטיפול המתאים לחולה שפיתח עמידות ראשונית או שניונית.

אחרון דיבר דר קורטז מיוסטון על אסטרטגיות לטיפול ב-CML . הוא הציג שקף מעניין של מה שיש לנו עכשיו: טיפול קו ראשון יעיל וגם טיפול קו שני יעיל. במה אנו צריכים להשתפר?:- בפרופיל של תופעות הלוואי לתרופות, בעומק התגובה והתמדתה, במניעת התפתחות עמידות ובכיסוי עקב האכילס של מוטציות. ומה עדיין חסר לנו לגמרי?:- תרופה למוטציה T315I , תרופה שתשמיד את תאי האב הלוקימיים ואפשרות להפסיק טיפול או במילים אחרות ריפוי. כאן עבר קורטז להציג תרופות חדשות בעיקר להתמודדות עם המוטציה T315I . התרופות שנמצאות בניסוי ומראות יעילות כלשהיא הן AP24534  , DCC-2036ו דנוסרטיב או כפי שהיא נקראת בניסויים PHA-739358 . שתי תרופות נוספות הן XL-228 והאומסטקסין או כפי שהוא נקרא המוהרינגטונין (תרופה מעץ סיני). כל התרופות הנ”ל מראות יעילות בניסויי מעבדה אבל חלקם אינו מראה את אותה היעילות בניסויים על בני אדם וגם משך התגובה למשל באומסטקסין הוא קצר יחסית. קורטז גם הזכיר בקצרה את הניסוי על חיסון ל-CML שנערך ב-3 מרכזים ומראה שאפשר לשפר בעזרתו את עומק התגובה. לסיכום הציג 2 שקפים. בראשון אסטרטגיות אפשריות להשמדת תאי האב הלוקימיים שכוללות מעכבי טירוזין קינאז חדשים ושילוב בינהם, מודלים חיסוניים הכוללים אינטרפרון וחיסונים, ונתיבים אחרים כמו האומסטקסין למשל. השקף השני סיכם את ההרצאה בשאלה מה מציעים לנו התרופות החדשות?: פחות תופעות לוואי עם הבוסוטיניב, פתרונות למוטציות ובעיקר ה-T315I אבל השאלות האחרות שהוצגו נשארות ללא מענה ברור כמו העמקת עומק התגובה, מניעת התפתחות עמידות, השמדת תאי אב והפסקת טיפול או ריפוי.

בתמונה, מימין לשמאל:  דר ג’יין אפרלי,  דר ניל שה  ודר רוסטי.

(*) גיורא שרף הוא יו”ר עמותת CML בישראל