מחלת עיניים תירואידית – Thyroid eye disease TED הינה מצב אוטואימוני מורכב ששכיחותו 16 ל- 100,000 בנשים ו- 3 ל- 100,000 בגברים. החולים עלולים לסבול מפרופטוזיס, דיפלופיה ושינויים בראייה או איבוד ראייה. ההפרעות כה קשות לחולים עד שעלולות לגרום להתאבדות. יותר מ- 90% מהחולים סובלים גם מהיפרתירואידיזם, אך החולים עשויים להיות גם היפותירואידיים או אאותירואידיים. הביטוי של TED כולל באופן טיפוסי התרחבות הרקמות הרכות בתוך דפנות העצם של הארובות שמלווה בדלקת של העין. ההסתמנות של החולים היא עם דרגות משתנות של מחלה דו-עינית, אך בחלק מהחולים ההסתמנות איננה סימטרית. בדיווח מ- 2020 על 269 חולי TED, 83 מתוכם שמהווים 30.9% היו עם מחלה לא סימטרית, עם הבדל ממוצע של 2.5 מ”מ בשיעור האקזופתלמוס בין העיניים. נמצא גם שנטל המחלה גבוה יותר בקרב החולים עם מחלה לא סימטרית בהשוואה לחולים עם מחלה סימטרית. האסימטריה זוהתה כתורם משמעותי למצוקה פסיכוסוציאלית ופגיעה באיכות החיים של חולי TED. חוסר סימטריה זוהתה כסימן למחלה יותר חריפה, חמורה ועמידה לטיפול.

השינויים בארובה ב- TED מתרחשים כתוצאה ממשקעי גליקוזאמינוגליקנים glycosaminoglycans כמו היאלורונן hyaluronan  בשרירים על ידי פיברובלסטים בארובה, והתפשטות השומן בארובה. מחקרים שנערכו לאחרונה מוכיחים את התפקיד המרכזי של מסלול של רצפטור לגורם גדילה 1 דמוי אינסולין IGF-1R insulin-like growth factor 1 receptor בפתוגנזה של המחלה. למסלול זה יש כנראה גם תפקיד משמעותי בשינויים של המטריקס החוץ תאי, ולכן יתכן שיש לו תפקיד בהתפשטות קולגן, פיברונקטין, ויטרונקטין, למינין ואינטגרינים. לפיברובלסטים מארובה של חולי TED יש ביטוי גבוה פי 3 בשטח הפנים ל- IGF-1R. כאשר פיברובלסטים מארובה של חולי TED טופלו עם IGF-1 או עם IgG מחולי גריבס, הם ייצרו רמות מוגברות של היאלורונן. פיברובלסטים מארובה כאלה יוצרים גם כמויות מוגברות של chemoattractants חזקים לתאי T. אוטואנטיבודים המכוונים כנגד IGF-1R ניתנים לזיהוי לעיתים שכיחות יותר בחולי מחלת גריבס בהשוואה לביקורות. התפקיד של נוגדנים אלה עדיין לא ברור, אך נראה די ברור שמסלול IGF-1R הינו מרכזי בהתפתחות מחלת TED ותוצאותיה.

מעכב הומני מונוקלונלי חדש של IGF-1R שנקרא טפרוטומומב  Teprotumumab נקשר אליו וגורם להרס הקומפלקס נוגדן-רצפטור. מחקרים אקראיים עם בקרת אינבו שלב 2 ושלב 3 של טפרוטומומב הראו שיפור ניכר בדרגת הפעילות הקלינית Clinical Activity Score – CAS של המחלה, בדיפלופיה ובפרופטוזיס של חולים עם TED חמור, כעבור 8 עירויים של טפרוטומומב במהלך 24 שבועות. בנוסף, בחולים שטופלו בטפרוטומומב הייתה הפחתה בנפח השרירים החוץ עיניים והשומן הארובתי. החוקרים הניחו שההשפעה של טפרוטומומב הינה ייחודית לרקמות הארובה שעברו התרחבות בעקבות התפתחות TED. אי לכך ניתן לצפות שבחולים עם TED אסימטרי ההשפעה של הטיפול תהיה בצד עם הביטוי של המחלה ולא בצד השני, וכתוצאה מכך יהיה שיפור באסימטריה. בספרות יש מידע מועט על טיפול פרמקולוגי ב- TED לא סימטרי. כדי לבדוק זאת בוצעה בדיקה של תת-קבוצה של חולים עם TED אסימטרי בתחילת המחקר, מקרב החולים שהשתתפו במחקרים שלב 2 ו- 3. בתת הקבוצה הזו נכללו חולים עם הבדל בפרופטוזיס של 3 מ”מ או גדול יותר. בדבר אפשר הזדמנות מיוחדת לבדוק אם בחולים עם אסימטריה הטיפול בטפרוטומומב היה לעזר בשיפור האסימטריה בהשוואה למהלך הטבעי של המחלה. בדיקת תת קבוצה זו אפשרה לבדוק גם את השפעת טפרוטומומב על העין ללא פרופטוזיס, מידע שאיננו ידוע עד עתה.

החוקרים היו מארה”ב ומגרמניה: ממכון העיניים Jules Stein  ומהמרכז הרפואי Cedars-Sinai  בלוס אנג’לס, קליפורניה, ומהמרכז הרפואי של אוניברסיטת  Johannes Gutenberg ב- Mainz שבגרמניה. התוצאים העיקריים היו השינויים בפרופטוזיס, דיפלופיה ו- CAS בשתי הארובות של חולים שקיבלו טיפול או אינבו, מתחילת המחקר ועד לשבוע 24 שלו. במחקרים נכללו סך הכל 84 חולים שעברו רנדומיזציה לקבלת טיפול ו- 87 חולים שעברו רנדומיזציה לקבלת אינבו והיוו את קבוצת הביקורת. 10 חולים המהווים 12% מקבוצת הטיפול ו- 12 חולים המהווים 12% מקבוצת הביקורת עמדו במדדים להכללה במחקר הנוכחי. בחולים בקבוצת הטיפול נמצאה הפחתה משמעותית בפרופטוזיס, ב- CAS ובדיפלופיה בשתי הארובות וזה לא נמצא בקבוצת הביקורת. ההפחתה בפרופטוזיס וב- CAS הייתה באופן משמעותי רבה יותר בארובות עם פגיעה ניכרת יותר וכתוצאה מכך פחתה האסימטריה. בקבוצת הביקורת שלא קיבלה טיפול בטפרוטומומב, ממוצע ה- CAS פחת עם הזמן אך לא היה שינוי בפרופטוזיס ובדיפלופיה בשתי הארובות. המסקנה הייתה שלטיפול בטפרוטומומב כנראה יש השפעה דיפרנציאלית על הארובות החולות שנפגעות יותר מ- TED וכך טיפול זה מפחית את האסימטריה.

Improvement of asymmetric thyroid eye disease with teprotumumab

Ugradar S, Wang Y, Mester T, Kahaly GJ, Douglas R

Br J Ophthalmol 2022;106:755–759