Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 22/11/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/01/2012 Ulcerative Colitis - דלקת כיבית בכרכשת, סקירת עדכון מה-NEJM

Ulcerative Colitis תוארה לראשונה באמצע המאה ה-19, בעוד שמחלת קרוהן דווחה לראשונה בשנת 1932, כ-Regional Ileitis. מאחר שמחלת קרוהן עשויה לערב את המעי הגס ולה ביטויים קליניים רבים הדומים לתסמיני Ulcerative Colitis, שתי האבחנות הללו מוכרות בשם מחלות מעי דלקתיות, למרות שמדובר בשתי ישויות פתופיזיולוגיות שונות. Ulcerative Colitis הינה מחלת המעי הדלקתית הנפוצה ביותר ברחבי העולם. בניגוד למחלת קרוהן, Ulcerative Colitis הינה מחלה של הרירית, עם סיבוכים מעטים יותר ואפשרות לריפוי ע"י כריתת המעי הגס ובחולים רבים, מהלך המחלה קל. בספרות הרפואית ישנה נטייה להתמקד במחלת קרוהן ומחקרים מעטים דנו בנושא Ulcerative Colitis. בסקירה המובאת להלן מפרטים הכותבים אודות המחלה, הפתוגנזה, האבחנה והטיפול כיום; כמו כן, נערכת השוואה בין Ulcerative Colitis ובין מחלת קרוהן.

 

פתוגנזה

מאפיינים אפידמיולוגיים

Ulcerative Colitis ומחלת קרוהן הן מחלות של החברה המודרנית ושכיחותן במדינות מתפתחות עלתה מאמצע המאה העשרים. כאשר מאבחנים מחלת מעי דלקתית באוכלוסיה חדשה, Ulcerative Colitis מקדימה בהרבה את מחלת קרוהן ושכיחותה גבוהה יותר. שיעורי ההיארעות של Ulcerative Colitis נעים סביב 1.2-20.3 מקרים ל-100,000 אנשים בשנה, עם שכיחות של 7.6-246 מקרים ל-100,000 אנשים בשנה, בהשוואה לשיעורי היארעות של 0.03-15.6 מקרים ושכיחות של 3.6-214 מקרים של מחלת קרוהן לכל 100,000 אנשים בשנה. עם זאת, בילדים, Ulcerative Colitis פחות נפוצה ממחלת קרוהן. שיעורי ההיארעות והשכיחות הגבוהים ביותר של מחלת מעי דלקתית תועדו באוכלוסיות מצפון אירופה וצפון אמריקה, עם השיעורים הנמוכים ביותר באסיה, שם Ulcerative Colitis הינה מחלת המעי הדלקתית הנפוצה ביותר.

קיים קשר בין סביבה מערבית ואורח חיים מערבי ובין הופעת מחלות מעי דלקתיות, הקשורות גם בעישון, דיאטה עתירה בשומן וסוכר, טיפול תרופתי, מצבי דחק ומצב סוציו-אקונומי גבוה. קיים קשר בין מחלות מעי דלקתיות וכריתת התוספתן. מבין גורמים אלו, רק עישון סיגריות והסרת התוספתן נקשרו באופן עקבי עם Ulcerative Colitis. עישון מלווה במחלה קלה יותר, פחות אשפוזים וצורך מופחת לטיפול תרופתי. הסרת תוספתן מודלק בשלב מוקדם במהלך החיים מלווה בשיעורי היארעות נמוכים יותר של Ulcerative Colitis, כאשר ההפך נכון עבור מחלת קרוהן.

 

מאפיינים גנטיים

זיהוי הקשר בין וריאנטים של NOD2 ובין הנטייה למחלת קרוהן פתחו עידן חדש של המחקר להבנת הבסיס הגנטי למחלות מעי דלקתיות. במחקרי תאומים זוהה מתאם משמעותי יותר עם מחלת קרוהן מאשר Ulcerative Colitis, וזיהוי מספר גדול של אתרים בעלי חשיבות במחלת קרוהן במחקרים מוקדמים של הגנום תמך בהשפעה הגנטית הרבה יותר במחלת קרוהן, בהשוואה ל- Ulcerative Colitis.

מהמחקרים הגנטיים עולה קשר בין וריאנטים גנטיים ספציפיים ולא-ספציפיים ובין Ulcerative Colitis, כאשר שתי מחלות המעי הדלקתיות חולקות מסלולי מחלה. נראה כי Ulcerative Colitis הינה מחלה הטרוגנית מבחינה גנטית כמו מחלת קרוהן, אך לאור המספר הרב של גנים המעורבים במחלה, אין מקום לערוך בדיקות סקר להערכת הסיכון ל- Ulcerative Colitis.

 

מאפיינים מיקרוביולוגיים

הבריאות תלויה באינטראקציה חיובית בין המאחסן והפתוגנים. אין ספק כי הדבר נכון גם לבריאות המעיים, בעיקר המעי הגס, בו שוכנים מיקרו-אורגניזמים רבים יותר מכל איבר אחר בגוף. מערכת החיסון של מערכת העיכול עמידה לעומס המיקרוביאלי הנ"ל ופגיעה בסבילות הנ"ל הינה חלק מרכזי בפתוגנזה של מחלות מעי דלקתיות.

 

יש גם עדויות לפיהן שינויים בהרכב הפתוגנים במערכת העיכול ופגמים במערכת החיסון משחקים תפקיד בהתפתחות Ulcerative Colitis. עם זאת, אין נתונים רבים התומכים בזאת.

 

ביטויים קליניים

תסמינים, מהלך קליני והערכת פעילות המחלה

שלשולים דמיים, עם או בלי ריר, מהווים את הסימן המרכזי של Ulcerative Colitis. ההופעה לרוב הדרגתית, לאחריה לרוב תקופות של הפוגה ספונטאנית והתלקחויות. מחלה פעילה באה לידי ביטוי בדלקת של הרירית המתחילה ברקטום (Proctitis) ובחלק מהמקרים מתפשטת ליתר המעי הגס. למרות שלעיתים קרובות עם Proctitis ישנה תחושה של דחיפות מעבר צואה ומעבר דם טרי, באופן פרדוקסאלי תתכן עצירות. במקרים של Proctosigmoiditis, Colitis של המעי הגס השמאלי ו-Colitis נרחבת או Pancolitis, ייתכנו שלשולים, מעבר תדיר של דם וריר, תכיפות או טנזמוס, כאבי בטן, חום, חולשה וירידה במשקל, בתלות בהיקף וחומרת המחלה. בחולים עם Ulcerative Colitis ניתן לזהות אזור דלקת קטן בסמוך לפתח התוספתן (Cecal Patch), אך מדובר בממצא לא-ספציפי. הפרוגנוזה של חולים עם Ulcerative Colitis היא לרוב טובה במהלך העשור הראשון לאחר האבחנה, עם שיעור נמוך של ניתוחים לכריתת המעי הגס; עם הזמן, צפויה הפוגה במרבית החולים. הערכת הפעילות הקלינית של Ulcerative Colitis מסייעת לרופאים לבחור את בדיקות האבחנה ואת הטיפולים המתאימים. ישנם מדדים שונים להערכת פעילות המחלה, אך הם משמשים בעיקר במחקרים קליניים.

 

סיבוכים

סיבוכים אקוטיים, דוגמת דימום חמור ו-Toxic Megacolon, ייתכנו בחולים עם דלקת מפושטת או חמורה; בעיות אחרות, דוגמת דיספלאזיה של האפיתל או ממאירות, עשויות להתפתח בשלב הכרוני. לפי נתונים ממרכזי הפנייה, הסיכון המצטבר לסרטן מעי גס ורקטום בחולים עם Ulcerative Colitis עשוי להגיע ל-20-30% לאחר 30 שנים, אך שיעורי ההיארעות נמוכים בהרבה בסדרות מבוססות-אוכלוסיה (כ-2%).

גורמי סיכון לממאירות כללים משך מחלה ארוך, ללא תלות בפעילות הקלינית; מעורבות נרחבת; גיל צעיר בעת הופעת המחלה; דלקת חמורה; נוכחות PSC (Primary Sclerosing Cholangitis) והיסטוריה משפחתית של סרטן מעי גס ורקטום. למרות שמומלץ לערוך בדיקות קולנוסקופיה במסגרת המעקב אחר חולים בסיכון, אין עדויות ברורות לפיהן מעקב זה מביא לעליה בשיעורי ההישרדות. ביטויים מחוץ למערכת העיכול, המערבים איברים ומערכות אחרות (דוגמת מפרקים, עור, כבד, עיניים, פה ותפקודי קרישה), המקדימים את הופעת התסמינים או מופיעים במקביל לביטויים במערכת העיכול, מאובחנים ב-10-30% מהחולים עם Ulcerative Colitis.

 

אבחנה

אבחנה מדויקת של Ulcerative Colitis דורשת הגדרה של היקף וחומרת הדלקת, כאשר מידע זה מסייע בבחירת הטיפול המתאים ביותר וניבוי הפרוגנוזה של החולים. נדרשת אנדוסקופיה וביופסיה לקביעת המאפיינים ההיסטולוגיים הספציפיים; בדיקות רדיולוגיות ואולטרה-סונוגרפיות אינן הכרחיות אך עשויות לסייע בהערכת החולים. כל אלו מסייעים בהבחנה בין Ulcerative Colitis ובין מצבים אחרים עם ביטויים דומים.

 

בדיקות אנדוסקופיות

בבדיקת קולנוסקופיה ישנה עדות לדלקת אחידה של הרירית, המתחילה באזור האנו-רקטאלי ומתפשטת פרוקסימאלית, עם מעבר חד או הדרגתי מאזור רירית חולה לתקינה. במקרים קלים של Ulcerative Colitis, הרירית גרנולארית, בעלת מראה אדמדם, פריכה, עם אובדן המבנה הוסקולארי. במחלה בינונית, ניתן לזהות ארוזיות או כיבים קטנים, בעוד שבמחלה חמורה, מזהים כיבים שטחיים עם דימומים ספונטאניים. במקרים של Pancolitis, הדלקת עוצרת במסתם האיליאו-צקאלי, כאשר לעיתים ישנה מעורבות מוגבלות של האילאום הדיסטאלי, מצב הקרוי Backwash Ileitis. קולנוסקופיה מסייעת בהבחנה בין Ulcerative Colitis ומחלת קרוהן, המתאפיינת בהעדר מעורבות של הרקטום, כיבי אפטות, מעורבות לא אחידה של הדלקת (אזורי דלקת מתחלפים עם אזורי רירית תקינה), מראה אבני ריצוף (Cobblestone) וכיבים מאורכים ולא-סדירים.

 

בחולים עם מחזורי דלקת והחלמה ובאלו עם דלקת כרונית, שלא-נסוגה, בדיקת קולנוסקופיה עשויה להדגים פסוידו-פוליפים. במידה ומזהים סטריקטורות, נדרשות ביופסיות מרובות לשלילת מחלה ממארת; ביופסיות נדרשות גם למעקב אחר דיספלאזיה בחולים עם מחלה של למעלה משמונה שנים. למרות שאין הוכחה ברורה כי המעקב משפר הישרדות, יש ליטול דגימות ביופסיה מכל הסגמנטים במעי הגס, בין אם דלקתיים או לאו, עם דגש מיוחד באזורי רירית לא-סדירה, נגעים פוליפואידים וכל אזור של נגע או מסה מורמת עם דיספלזיה. טכניקות אנדוסקופיות חדשות הופכות מקובלות יותר כיום (Chromoendoscopy, Narrow-Band Imaging ו-Autofluoroscence) ועשויות לסייע בשיפור היכולת לזהות דיספאלזיה.

 

הערכה היסטולוגית

בחולים עם Ulcerative Colitis, הדלקת מוגבלת לשכבת הרירית, עם תסנינים המופיעים במהלך מחלה פעילה או שלבי הפוגה. התסנינים מכילים בעיקר לימפוציטים, תאי פלזמה וגרנולוציטים. בנוסף, חסרים תאי גביע, מבנה הקריפטות מעוות, צפיפות הקריפטות קטנה וניתן לזהות כיבים. עם זאת, אין עדות לגרנולומות, האופייניות למחלת קרוהן. אין קריטריונים ברורים לאבחנת Ulcerative Colitis, אך במרבית המקרים, נוכחות שניים או שלושה מהמאפיינים ההיסטולוגיים שהוזכרו לעיל תספיק לאבחנה. חומרת הדלקת בבדיקה היסטולוגית וחומרת המחלה בבדיקה אנדוסקופית אינן תמיד עולות בקנה אחד.

 

בדיקות מעבדה

למרות שבדיקות מעבדה אינן אבחנתיות, הן מסייעות בהערכה וניטור של פעילות המחלה והבחנה בין Ulcerative Colitis וסוגים אחרים של דלקות של המעי הגס. ספירת דם ושקיעת דם, כמו גם רמות לקטופרין בצואה או קלפרוטקטין, מסייעות בהערכת חומרת הדלקת. תרביות צואה לקלוסטרידיום דיפיצילי, זני קמפילובקטר ו-Escherichia coli O157:H7 מומלצות לשלילת גורם זיהומי או סיבוכים. בחולים עם מחלה חמורה, עמידה לטיפול, יש להשלים הערכה לזיהום CMV. בדיקה חיובית ל-ASCA או pANCA אינה אבחנתית, לאור הרגישות והסגוליות המוגבלות של הבדיקה;

עם זאת, כאשר מבצעים את שתי הבדיקות, התוצאות עשויות לסייע בהבחנה בין Ulcerative Colitis, מחלת קרוהן ו-Indeterminate Colitis (ששכיחותו נעה סביב 10% מהחולים, להם דלקת של המעי הגס בעלת מאפיינים של מחלת קרוהן ו- Ulcerative Colitis).

 

טיפול

טיפול תרופתי

בבחירת הטיפול בחולים עם Ulcerative Colitis יש לקחת בחשבון את הפעילות הקלינית (קלה, בינונית או חמורה), בשילוב עם היקף המחלה (Proctitis, מחלה של הצד השמאלי, מחלה מפושטת, או Pancolitis), מהלך המחלה במהלך המעקב והעדפות המטופל.

 

השראת הפוגה

Sulfasalazine ו-5-Aminosalicylates (Mesalamine, Olsalazine ו-Balsalazine), הניתנים כטיפול פומי ו/או רקטאלי, מהווים קו-ראשון לטיפול בחולים עם Ulcerative Colitis, כאשר שיעורי ההפוגה נעים סביב 50%.

בחולים עם Proctitis בדרגה קלה-עד-בינונית, ניתן לטפל בנרות Mesalamine (1 גרם ליום) או חוקנים (2-4 גרם ליום); הפוגה קלינית צפויה במרבית החולים בתוך שבועיים, עם טיפולים חוזרים במידת הצורך. במידה והטיפול נכשל, חוקני 5-Aminosalicylates (2-4 גרם ליום) או חוקני סטרואידים (הידרוקורטיזון במינון 100 מ"ג ליום, או תכשירים חדשים דוגמת Budesonide או Beclomethasone) מהווים את הצעד הבא בטיפול. בחולים שלא הגיבו לטיפול רקטאלי ניתן לטפל בסטרואידים דרך הפה (עד 40 מ"ג פרדניזון).

בחולים עם מחלה קלה-עד-בינונית של הצד השמאלי ועד מחלה מפושטת ניתן לטפל תחילה בשילוב 5-Aminosalicylate פומי ורקטאלי (עד 4.8 גרם ליום). העלאת מינוני הטיפול הפומי ב-5-Aminosalicylate מביאה לרוב לתגובה הקלינית הטובה ביותר, ומנה חד-יומית של 5-Aminosalicylate (2 גרם ליום), או תכשירים חדשים יותר, דוגמת Multimatrix 5-Aminosalicylate (2.4 גרם ליום) דווחו כיעילים ומעודדים היענות לטיפול.

חולים עם Ulcerative Colitis בדרגה קלה-עד-בינונית, העמידים לטיפול רקטאליים ולטיפול פומי ב-5-Aminosalicylate, הם מועמדים לטיפול פומי בסטרואידים או תכשירים אימונוסופרסיביים (Azathioprine או 6-Mercaptopurine); בחולים לא תגובה טובה למינון מקסימאלי של 5-Aminosalicylate או טיפול פומי בסטרואידים, יש לטפל בסטרואידים דרך הוריד. בחולים הנזקקים לטיפול תוך-ורידי בסטרואידים ובאלו שלא הגיבו לטיפול זה, אפשרות טובה נוספת הינה Infliximab הניתן במינון 5 מ"ג לק"ג משקל גוף, לאחר 0, 2 ו-6 שבועות. שילוב Infliximab עם Azathioprine דווח כעדיף על כל אחת מהתרופות בנפרד בהשראת הפוגה ללא צורך בטיפול בסטרואידים בחולים עם מחלה בינונית-עד-חמורה.

מומחים רבים תומכים במתן 5-7 ימי טיפול תוך-ורידי בסטרואידים בחולים עם מחלה חמורה ונרחבת; בהעדר תגובה, הצעד הבא הינו טיפול תוך-ורידי ב-Cyclosporine או Infliximab. למרות ש-Cyclosporine עשוי להיות טיפול יעיל, לרוב הוא דוחה ולא מונע את הניתוח לכריתת המעי הגס; יתרה מזאת, Infliximab משמש יותר ויותר כטיפול חליפי בחולים עם מחלה עמידה, לאור היעילות ופרופיל הבטיחות העדיף בטווח הקצר, בהשוואה לטיפולים האחרים.

 

שמירה על הפוגה

לאחר השגת הפוגה, המטרה היא לשמור על המצב ללא-תסמינים. הן טיפול פומי והן טיפול רקטאלי ב-5-Aminosalicylate נמצא יעיל יותר מפלסבו בשמירה על הפוגה בחולים עם מחלה דיסטאלית. Thiopurines (דוגמת Azathioprine או 6-Mercaptopurine) מומלצים כאשר הטיפול ב-5-Aminosalicylate אינו יעיל או אינו נסבל , או בחולים התלויים בסטרואידים, למרות שנדרשים מספר חודשי טיפול עד להשפעה מקסימאלית. הטיפול ב-Thiopurines מלווה בעליה קלה בסיכון למחלות לימפופרוליפרטיביות (פחות ממקרה אחד ל-1000 שנות-מטופל). בחולים ללא תגובה לטיפול אימונוסופרסיבי או אלו שאינם יכולים לסבול את הטיפול, מעכבי TNF-Alpha הופכים נפוצים יותר ויותר.

 

בניגוד למחלת קרוהן, בחולים עם Ulcerative Colitis תתכן תגובה לטיפול פרוביוטי, העשוי לסייע בהשגת הפוגה ושמירה על הפוגה.

 

טיפול ניתוחי

שיעור הניתוחים לכריתת מעי גס בחולים עם Ulcerative Colitis נעים מפחות מ-5% ללמעלה מ-20%. ניתוח עשוי להביא לריפוי של חולים אלו, אך אינו מרפא חולים עם מחלת קרוהן. השימוש הנרחב במעכבי TNF-Alpha לא הביא להפחתת הצורך בניתוחים לכריתת המעי הגס בחולים עם Ulcerative Colitis. ישנן התוויות רבות לניתוח, כולל כשלון טיפול תרופתי, דלקת פולמינננטית עמידה לטיפול, Toxic Megacolon, פרפורציה, דמם בלתי-נשלט, תופעות לוואי בלתי-נסבלות של הטיפול התרופתי, סטריקטורות שאינן פתירות עם טיפול אנדוסקופי,  דיספלאזיה בדרגה גבוהה או מולטיפוקאלית שאינה ניתנת להסרה, DALM (Dysplasia-Associated Lesions or Masses), ממאירות והפרעה בגדילה בילדים.

 

ישנן מספר אפשרויות ניתוחיות. Proctocolectomy עם איליאוסטומיה הינה הגישה המסורתית ומביאה לריפוי; עם זאת, סיבוכים אפשריים כוללים חסימת מעי דק, פיסטולות, כאב ממושך, הפרעות בתפקוד מערכת המין והשתן והפרעות פוריות. שילוב Total Proctocolectomy עם IPAA (Ileal Pouch-Anal Anastamosis) הינה פרוצדורת הבחירה במרבית החולים הנדרשים לניתוח אלקטיבי, מאחר שלניתוח זה היתרון של שימור תפקוד הסוגר האנאלי. גישה זו מלווה בשיעורי תחלואה מקובלים של 19-27%, שיעורי תמותה נמוכים מאוד (0.2-0.4%), ואיכות חיים טובה לאחר הניתוח.

 

 Continent Ileostomy הינה פרוצדורה חליפית בחולים עם Ulcerative Colitis שאינם מתאימים לניתוח או סירבו ניתוח IPAA, או באלו שלא חלה הטבה במצב בעקבות הניתוח.

 

Pouchitis, הסיבוך ארוך הטווח הנפוץ והחשוב ביותר לאחר IPAA, הינה דלקת לא-ספציפית, הנובעת ככל הנראה מתגובה חיסונית. שיעורי ההיארעות עשויים להגיע עד 40%; ב-10-20% מהמקרים, המצב הופך לכרוני. התסמינים כוללים תכיפות ודחיפות במעבר צואה, אי-נקיטת צואה, דלף צואה ואי-נוחות בטנית ופריאנאלית. הטיפולים כוללים בעיקר תרופות אנטיביוטיות וטיפול פרוביוטי עשוי למנוע הישנות. כשלון הפאוץ', מצב הדורש הוצאה של הפאוץ' או הסטה קבועה, מופיע ב-8-10% מהחולים.

 

 למאמר

N Engl J Med 2011; 365:1713-1725

 

 

סגור חלון