(*) פרופ’ דניאל זיידמן, מנהל יחידת המחקר, אגף נשים ויולדות, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר   

תקציר

שימוש בגלולות למניעת הריון בגיל צעיר דווח בעבר בקשר עם עליה בסיכון לסרטן שד. במחקר מותאם מקרה-בקרה (matched case-control study) נעשה ניסיון לבחון את ההשפעה המשולבת של נטילת גלולות וגורמים גנטיים באוכלוסיה של נשים עם סרטן שד שאובחן בגיל צעיר, שנבדקו למוטציות BRCA1/2 . 

סרטן שד פולשני ראשון אובחן ב- 259 נשים בנות 40 שנה או פחות בין השנים 1990 ו- 1995 במחוז הבריאות של דרום שבדיה.  בסה”כ נכללו במחקר 245 נשים.  נתונים על היסטוריה משפחתית של סרטן, מאפייני פריון, עישון ושימוש בגלולות נאספו משאלונם ומרשומות החולות.  לכל אישה עם סרטן שד הותאמו שלושה מקרי בקרה באותו גיל שאותרו מקרב קבוצה פרוספקטיבית מדרום שבדיה. 

שימוש בעבר בגלולות או שימוש בהווה בגלולות לא נמצא קשור בסיכון לסרטן שד.  לעומת זאת, נשים שאובחנו בגיל צעיר עם סרטן שד נטו יותר להשתמש בגלולות מתחת לגיל 20 שנה (adjusted odds ratio (OR) 2.10 (95% CI 1.32-3.33))או לפני שילדו את ילדם הראשון (adjusted OR 1.63 (95% CI 1.02-2.62)). 

כאשר בוצע ריבוד לפי גיל, נמצא כי ההשפעה של שימוש בגלולות בגיל צעיר הייתה מוגבלת לנשים עם סרטן שד שאובחנו לפני גיל 35 שנה, עם יחס סיכון (OR) של 1.53 (טווח 1.17-1.99) לכל שנה של נטילת גלולות לפני גיל 20 שנה.

שיעור הסיכון היה דומה לגלולות במינון נמוך וגבוה.  הסיכוי להיות נשאית של מוטציה BRCA1/2 היה פי שלוש יותר גבוה בקרב נשים עם סרטן שד שהתחילו ליטול גלולות לפני גיל 20 שנה בהשוואה לאלו שהתחילו את השימוש בגלולות בגיל 20 שנה ויותר או אלו שמעולם לא נטלו גלולות. 

  אבל, משך השימוש בגלולות היה דומה בקרב נשים עם סרטן שד עם או ללא מוטציות BRCA1/2.  לא נמצא קשר עם היסטוריה של קרובת משפחה מדרגה ראשונה שחלתה בסרטן שד.  כל שנה של שימוש בגלולות לפני גיל 20 שנה העלה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן שד בגיל צעיר, בעוד שלא נמצא סיכון ביחס לשימוש בגלולות לאחר גיל 20 שנה.

דיון

הממצא העיקרי של המחקר שתואר הינו שכל שנה של נטילת גלולות לפני גיל 20 שנה העלתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן שד בגיל צעיר (עד גיל 40).  הקשר נותר מובהק מאד גם לאחר תיקון עבור גיל קבלת הוסת הראשונה, ולדנות, היסטוריה של קרוב מדרגה ראשונה עם סרטן שד, נשאות של מוטציות BRCA1/2 ועישון.  לא נמצא הבדל בסיכון בין גלולות במינון נמוך או גבוה.  הממצא המדאיג הזה עומד בניגוד לממצא חשוב אחר עבור כלל אוכלוסיית המחקר הנוכחי, קרי העדר קשר בין נטילת גלולות בעבר או בהווה וסיכון לסרטן שד.

מעריכים שאחת מכל שמונה נשים בעולם המערבי תלקה בסרטן שד בימי חייה.  הגיל הממוצע לאבחון סרטן שד בשבדיה הוא 65, כאשר 3% מהמקרים מתרחשים בנשים בנות פחות מ- 40 שנה.  מרבית המחקרים האחרונים מורים שאין קשר בין נטילת גלולות למניעת הריון והסיכון לסרטן שד, למרות שעדיין קיימת מחלוקת בנושא (N Engl J Med 2002;346:2025).  דאגה מיוחדת קיימת כיום ביחס לנטילת גלולות בקרב שתי אוכלוסיות ייחודיות.  הראשונה, היא נשים נשאיות של מוטציות BRCA1/2 והשנייה, נערות בגיל ההתבגרות. 

ביחס לנשים הידועות כנשאיות של מוטציות BRCA1/2, הרי שהיה מי שהציע להמליץ להן על נטילת גלולות עקב הנתונים המשכנעים שמורים כי נטילת גלולות נותנת הגנה ארוכת טווח מפני סרטן שחלות.  אך לא נראה שניתן כיום לתמוך בהמלצה זו מאחר ונמצא ששימוש בגלולות לפני גיל 30 שנה קשור בסיכון לסרטן שד בנשים עם מוטציות BRCA1, אם כי לא בנשים עם מוטציות BRCA2 (J Natl Cancer Inst 2002:94,1773). 

כמו כן, מחקר שנערך בקרב נשים ישראליות, יהודיות ממוצא אשכנזי, נשאיות BRCA1/2 לא מצא שנטילת גלולה הגנה מפני סרטן השחלות (N Engl J Med 2001;345:235). עם זאת, מחקר חדש שפורסם לאחרונה לא מצא סיכון יתר לסרטן שד בגיל צעיר בקרב נשאיות של מוטציות BRCA1/2, והחוקרים הסיקו שאין קונטראינדיקציה למתן גלולות בנשים הידועות כנשאיות של מוטציות BRCA1/2 (Cancer Epidem Biom Prev 2005;14:350).

במחקר הנוכחי השימוש בגלולות בקרב מתבגרות, ונשאות של מוטציות BRCA1/2, היו קשורים באופן עצמאי בסיכון ללקות בסרטן שד בגיל צעיר.

באשר לנשים בגיל ההתבגרות, הרי שקיימת דאגה מיוחדת אצלן, מאחר וקיימים מחקרים שמורים שרקמת השד בקרב נשים צעירות וכאלו שטרם ילדו עלולה להיות רגישה יותר לגורמים סביבתיים.  מקובל לסבור כי מרבית המקרים של סרטן שד מקורם בקצוות הטרמינלים של הצינוריות או בצינוריות הטרמינליות התוך-אונתיות.  מבנים אלה מרובים ביותר בנשים שטרם הרו וכמותם פוחתת עם ההתמיינות שמתרחשת במשך ההריון או ההנקה. 

מחקרים מצאו כי קצב הפרוליפרציה של תאי האפיתל בשד גבוה באופן משמעותי בקרב נשים שהשתמשו בגלולות לפני ההריון הראשון בהשוואה לנשים שנטלו גלולות מאוחר או שמעולם לא נטלו גלולות.  מחקרים בחיות מורים כי הרגישות של בלוטות השד לסרטן הינו ביחס ישיר לקצב הפרוליפרציה של תאי האפיתל בשד, וביחס הפוך לרמת ההתמיינות.  הועלתה על כן ההיפותזה שגלולות עלולות לגרות את הפעילות המיטוטית בשד ושזה עלול, בנשים צעירות, לפעול כנגד ההגנה הטבעית שנובעת ממחזורי ביוץ תכופים.  מאחורי ההיפותזה הזו עומדת ההשערה כי בעת הפאזה הלוטאלית של כל מחזור וסת, נשים רגישות יותר לגורמי סיכון חיצוניים בגלל עליה בפעילות מיטוטית.  רקמת השד באישה הצעירה גם רגישה יותר לקרינה מייננת, ויתכן וזה נכון גם ביחס לחומרים יוצרי מוטציות אחרים.

החוקרים ניסו להעריך את ההשפעה העצמאית של נטילת גלולות בגיל צעיר על סרטן שד בגיל צעיר בעזרת מודל רגרסיה מרובה משתנים.  המודל כלל ולדנות, עישון, נשאות של מוטציות BRCA1/2, משך השימוש בגלולות לפני גיל 20 שנה ומשך השימוש בגלולות לאחר גיל 20 שנה.  הגורם המנבא החזק ביותר לסרטן בגיל צעיר היה משך השימוש בגלולות לפני גיל 20 שנה. כל שנה של שימוש בגלולות לפני גיל 20 שנה הייתה קשורה באבחון סרטן 9 חודשים מוקדם יותר.  לעומת זאת, כל שנה של שימוש בגלולות מגיל 20 שנה הייתה קשורה באחור בן חודש וחצי באבחון סרטן שד.

המחקר הנוכחי הינו הגדול מסוגו ומתבסס על מדגם ייחודי של נשים שאובחנו עם סרטן שד לפני גיל 40 שנה.  מאגרי הנתונים האונקולוגים בשבדיה ידועים במהימנותם ודיוקם.  עם זאת, ברור שיש להיזהר מאד בתרגום משמעות הממצאים לנוכח העובדה שבכל מסד הנתונים לא נמצא קשר בין נטילת גלולות בהווה או בעבר וסרטן שד. הממצאים מעוררי הדאגה נתגלו רק לאחר ריבוד הנתונים, עבור קבוצה קטנה יחסית של נשים, שדיווחו שנטלו גלולות לפני גיל 20 שנה.

יש לזכור שרק מיעוט זעום מקרב הנשים שנטלו גלולות לפני גיל 20 שנה יאובחנו עם סרטן שד עד גיל 40 שנה.  יתכן על כן שאותה קבוצת נשים שאובחנה בגיל צעיר עם סרטן שד מייצגת קבוצה ייחודית של נשים שרגישה במיוחד להורמונים שניטלים בגיל צעיר.  עם זאת, אין בידינו שיטה לזהות את הנשים הללו.  לאור הנטייה כיום של נשים להתחיל בשימוש בגלולות בגיל צעיר יותר, יש צורך דחוף במחקרים שיבדקו האם ניתן לזהות נשים רגישות על פי בדיקות גנטיות.  רופאים שנותנים גלולות לנערות מתבגרות צריכים לקחת בחשבון שיש סיכון במתן הורמונים בגיל צעיר.  עם זאת, הגלולה הינה עדיין אמצעי המניעה היעיל והבטוח ביותר לנערות שפעילות מינית.  גם בהוריות אחרות כמו מניעת כאבי מחזור וטיפול באקנה בנערות, נראה שהסבל הרב שנמנע מהמתבגרות בזכות הגלולות מצדיק מתן הטיפול גם לנוכח ממצאי המחקר החדש.