לתכשירים הגורמים לגירוי שחלתי מקום מרכזי בטיפולי הפריון. התכשירים בהם נהוג להשתמש הינם איקקלומין (Clomiphene Citrate) וגונדוטרופינים. מרבית התכשירים המכילים גונדוטרופינים מופקים משתן של נשים בגיל הבלות (כגון מטרודין). לאחרונה, החל השימוש בתכשיר המכיל FSH אשר מיוצר באמצעות "הנדסה גנטית" ומבוסס על ייצור FSH רקומביננטי (כדוגמת Gonal F ) על-ידי תרבית-תאים. ל FSH הרקומביננטי
(rFSH) מספר יתרונות על פני ההורמון המופק מהשתן כולל חומר נקי מחלבונים זרים ואחידות בפעילות הביולוגית בהשוואה בין אצווה אחת לשניה (batch to batch consistency). בנוסף, היות והפקת החומר איננה תלויה באספקת שתן קבועה, בעיות זמינות, אשר גרמו להפרעות בייצור ובאספקה, אינן צפויות.
בסקירה זו נביא שתי עבודות עדכניות אשר משוות את הטיפול בתכשיר FSH מטוהר המופק משתן (Metrodin) ל-FSH רקומביננטי
(Gonal-F). שתי העבודות המוצגות כאן משוות את הטיפול באוכלוסיית נשים העוברות טיפול ב- (i) הזרעה תוך רחמית ו-
(ii) טיפולי הפרייה חוץ-גופית.

Recombinant human FSH versus highly purified urinary FSH: a randomized study in intrauterine insemination with
husbands spermatozoa.
Matorras R, Vecio V, Corcostegui B and Rodriguez-Escudero FJ.
Human Reproduction 2000 ;15(6): 1231-1234.

בעבודה זו בוצעה השוואה בין שתי קבוצות של נשים אשר טופלו בהזרעה תוך רחמית (IUI). למחקר גויסו נשים אשר חתמו על הסכמה מדעת וענו על הקריטריונים הבאים:
·אי-פריון מזה שנתיים לפחות.
·גיל האישה 18 עד 40 שנים.
·ללא בעיה מכאנית (חצוצרתית) דו-צדדית.

הנשים עברו עיבוד וברור מקדים אשר כלל בין היתר:
בדיקה פיזיקלית כללית ובדיקה אגנית, בדיקת דם לספירה, כימיה ואנדוקרינולוגיה (פרולקטין ופרוגסטרון), בדיקת על-שמע, ביופסיה מרירית הרחם, Post-Coital test, צילום רחם (HSG) ולפרוסקופיה אבחנתית. בני הזוג עברו בדיקת זרע.

סה"כ השתתפו במחקר 91 זוגות; 45 נשים טופלו ב-FSH רקומביננטי
(rFSH) ו-46 ב-FSH הומני (מטרודין).

גיוס הנשים בוצע בצורה אקראית. בני הזוג היו "עיוורים" לסוג הטיפול (עם זאת, הרופאים היו מודעים לתרופה שנבחרה לגבי כל אישה). לשתי הקבוצות היו מאפיינים דמוגרפיים דומים. בשתי הקבוצות היו שיעורי אי-פריון על-רקע בעיית זרע דומים (57.7-58.6%).

הפרוטוקול הטיפולי החל ביום השני למחזור עם 150 IU של מטרודין או Gonal-F מדי יום. החל מיום 6-7 למחזור הטיפול בגונדוטרופינים נוטר בהתאם לרמת אסטרדיול בדם וגודל הזקיקים בבדיקות על-שמע. זריקה של HCG (כוריגון) במינון של 5000 IU ניתנה כאשר נמצאו שני זקיקים ומעלה בגודל >17 מ"מ ורמת אסטרדיול >400 pg/ml (>1470 SI). הזרעה תוך-רחמית בוצעה 36 שעות לאחר מתן כוריגון. תמיכה לוטאלית התבססה על זריקות כוריגון (2500U בימים 1,3,5,7 לאחר ההזרעה במקרים בהם רמת אסטרדיול קטנה מ- 1500 pg/ml) או מתן תכשירים פרוגסטטיבים לדניים (אוטרוגסטאן 100 מ"ג X2 ביום במידה ורמת אסטרדיול בדם גדולה מ- 1500pg/ml).
אבחנת הריון במחקר זה התבססה על הדגמת שק הריוני בשבוע 6-7 להריון בבדיקת על-שמע (לא בדיקת דם/שתן).

מחזורי טיפול בוטלו במקרים הבאים:
·תגובה לא מספקת (אי-התפתחות זקיקים ועליה לא מספקת ברמת אסטרדיול).
·בחשד לתגובת יתר שלחתית – כאשר נמצאו מעל ל- 6 זקיקים הגדולים מ- 17 מ"מ או כאשר רמת אסטרדיול גבוהה מ- 2000pg/ml.

תוצאות:
נשים שטופלו ע"י rFSH (Gonal-F) השיגו שיעורי הריון גבוהים במקצת מהנשים אשר טופלו במטרודין, אולם ללא כל מובהקות סטטיסטית:

בכדי להגיע למובהקות סטטיסטית (b=90%, 1-a=0.05) היה צורך ב- 1227 נשים בכל זרוע מחקר.

עם זאת, נמצאו הבדלים משמעותיים הנוגעים לפרוטוקול הטיפולי :

יש להדגיש כי לא היה הבדל בין הקבוצות לגבי מספר המחזורים שבוטלו (הן מבחינת תגובת יתר והן עקב העדר תגובה). כמו כן, לא היה הבדל בין הקבוצות לגבי מספר העוברים בכל הריון.

לסיכום:

·השימוש ב- rFSH נמצא יעיל במסגרת הפרוטוקול הטיפולי בהזרעה תוך רחמית.
·מבחינת שיעורי ההריון – נמצא יתרון קל, אם כי לא מובהק בגודל המדגם הנוכחי, לשימוש ב- rFSH .
·לאור השגת רמת אסטרדיול גבוהה יותר על כל אמפולה של rFSH (יחסית למטרודין), השימוש ב- rFSH הצריך כ- 20% פחות אמפולות מאשר שימוש ב- FSH הומאני.
·לא נמצאו הבדלים קליניים בשיעורי תגובת יתר (OHSS) או תת-תגובה.

Ovarian stimulation during assisted reproduction treatment: a comparison of recombinant and highly purified urinary human FSH.
Schats R, Sutter PD, Bassil S, Kremer JAM, Tournaye H and Donnez J.
Human Reproduction 2000 ;15(8): 1691-1697.

עבודה זו השוותה בין rFSH (Gonal-F) ו-FSH הומאני (מטרודין) כטיפול לגירוי שחלתי לשם ביצוע הפריה חוץ-גופית (IVF) או מיקרומניפולציה ICSI.

למחקר גויסו נשים אשר טופלו ב- IVF (וחלקן בעזרת ICSI) וענו על הקריטריונים הבאים:
·גיל 18-38 שנים.
·מחזורי וסת סדירים.
·אי-פריון על-רקע אחד מהגורמים הבאים: מכאני, אנדומטריוזיס, בעיית זרע, או unexplained.
·רמות FSH ו- LH תקינות, רמות פרולקטין וטסטוסטרון נמוכות מ- 20 ng/ml ו- 3.5 nmol/l בהתאמה.
·עד שני טיפולי הפריה חוץ-גופית בעבר.
·BMI (מסת גוף) בערכים 18-28 kg/m2 .
·ללא מום רחמי.
·חתימה על טופס הסכמה למחקר.

נשים הוצאו מהמחקר במקרה של:
·דימום לדני ממקור לא ברור.
·טיפול הפריה קודם עם תת-תגובה לגונדוטרופינים.
·טיפול ICSI בעבר עם שיעור הפריה הקטן מ- 20% .
·OHSS קשה בעבר.
·זיהום וסימני דלקת בנוזל הזרע (בשנה אשר קדמה למחקר).
·מקרים שהצריכו שאיבת זרע בשיטות פולשניות.

המחקר בוצע ב- 30 מרכזים בבלגיה והולנד. חלוקת הנשים בוצעה בצורה אקראית (ע"י מחשב). הנשים חולקו לשתי קבוצות, האחת טופלה ב-Metrodin HP 249 נשים והשניה ב- Gonal-F 247O נשים.

הפרוטוקול הטיפולי כלל:
·טיפול ב- GnRH analogue (זריקה חד-יומית של Leuprolide 1 מ"ג תת-עורית או הסנפה של Buserelin 900 מק"ג מדי יום, החל מהשלב הלוטאלי שטרם הטיפול עד יום מתן הכוריגון).
·טיפול ב-Gonal-F או Metrodin – 150IU מדי יום ל- 6 ימים ובהמשך ע"פ התגובה.
·מתן FSH ו-GnRH anal. עד :
·זקיק מוביל >18 מ"מ
·יש שני זקיקים נוספים >16 מ"מ
·רמת אסטרדיול תקינה (500 pmol estradiol/follicle) .
·מתן כוריגון 24 שעות לאחר המנה האחרונה של FSH.
·שאיבת ביציות 34-38 שעות לאחר מתן כוריגון.
·הפריית הביציות (IVF / ICSI).
·החזרת עוברים (עד שלשה עוברים) 2-4 ימים לאחר השאיבה.
·תמיכה לוטאלית ע"י תכשירי פרוגסטרון.

תוצאות:
מתוך 496 נשים אשר גויסו למחקר, כ- 81% המשיכו את השתתפותם עד להחזרת עוברים.

נמצאו הבדלים משמעותיים הנוגעים לפרוטוקול הטיפולי:

ההבדלים הנ"ל נמצאו משמעותיים גם בבחינה פרטנית של תת-הקבוצות IVF ו-ICSI, כל אחת בנפרד.

·מספר המקרים הקשים של OHSS היה גבוה יותר בקבוצת המטופלות ב-Gonal-F, עם זאת ההבדל לא נמצא כמובהק.
·מבחינת שיעורי ההפריה יותר ביציות הוזרעו בנשים אשר טופלו ב-Gonal-F מאשר מטרודין (12.1 למול 10.1 בהתאמה; p<0.003). לא נמצא הבדל משמעותי במספר העוברים בכלל (בשלב שני pronuclei) ובמספר העוברים שהוקפאו בין שתי קבוצות הטיפול.
·מבחינת שיעורי ההריון הקבוצה המטופלת ב-Gonal-F נהנתה משיעורי השרשה והריון גבוהים יותר (מאשר קבוצת המטרודין), אולם ההבדל לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. עם זאת, נמצא הבדל משמעותי בשיעור ההריונות הקליניים בין קבוצת הטיפול ב-Gonal-F למול קבוצת המטרודין (40% אל מול 27.6% בהתאמה p=0.037).

דיון:
זהו המחקר השוואתי האקראי היחידי אשר השוה את הטיפול ב-FSH אל מול rFSH בקבוצת הנשים העוברות טיפולי הפריה (IVF/ICSI). שתי קבוצות הטיפול הניבו מספר רצוי של ביציות במינונים סבירים. עם זאת, בדומה למצוין במחקרים מקבילים, הטיפול ב-Gonal-F היה כרוך במינונים מופחתים ובזמני טיפול קצרים יותר (יחסית למטרודין). Gonal-F נמצא גם אפקטיבי יותר מבחינת מספר הביציות שנשאבו ושהוזרעו.
עם זאת, המדד החשוב ביותר להצלחה הוא שיעור ההריונות והלידות. שיעור ההריונות בקבוצת ה-Gonal-F היה גבוה יותר (למחזור טיפולי) מאשר בקבוצת המטרודין (אם כי ללא מובהקות סטטיסטית).
יש לציין כי מחקר meta-analysis אשר כלל 12 מחקרים אשר השוו בין rFSH ל-FSH הומני, הצביע על שיעור הריונות גבוה יותר באופן מובהק בקבוצת ה-rFSH (Gonal-F) (p=0.03).
לסיכום, Gonal-F נמצא לפחות יעיל כמו מטרודין בהשריית גירוי שחלתי וקיימת מגמה המורה כי ייתכן וה- Gonal-F הינו תכשיר יעיל יותר. כמו כן, שיעור ההריונות במחקר המתומצת היה מעט יותר גבוה (אם כי לא הגיע למובהקות).

למנוטרופינים הריקומביננטים יתרונות טכנולוגיים ברורים בזכות תהליכי הייצור המודרניים שמבטיחים מוצר נקי מחלבונים זרים ובעל פעילות ביולוגית קבועה. מעבר ליתרונות הללו הולכים ומצטברים נתונים שמורים כי לתכשירים כדוגמת ה- Gonal-F ישנם גם יתרונות ביעילות הקלינית. העלות של המנוטרופינים הריקומביננטים אומנם נותרה גבוה באופן משמעותי עבור אותן נשים שמקבלות מינונים גבוהים (>3 אמפולות) מידי יום. אך עבור מרבית הנשים שמתחילות לקבל טיפול עם מנוטרופינים במינונים רגילים ושברשותן ביטוח רפואי משלים, יש הגיון להתחיל את הטיפול בתכשירים ריקומביננטים ולמנוע מהן חשיפה לחלבונים הזרים שמצויים בתכשירים האורינריים. לגבי היתרון שבמתן תת-עורי של התכשירים הריקומביננטים, הרי שהלה משמעותי מאד עבור חלק לא מבוטל מהנשים שמעדיפות להזריק לעצמן, אך יש לקחת בחשבון שכיום חלק מהיצרנים של מנוטרופינים הומניים ממליצים על מתן תת-עורי גם של התכשירים המטוהרים. ברור כי בהמשך למגמה של ירידה בעלות התכשירים הריקומביננטים בישראל הם צפויים להחליף בהדרגה את התכשירים ממקור אורינרי.

למאמר המקורי