האם אירבן מפחית תחלואה ותמותה כללית בחולי יתר לחץ דם סוכרתיים סוג II עם או בלי פגיעה כליתית ?

(THE PRIME PROGRAM(IRMA 2 + IDNT
תוכנית למניעה והגנה של אירבן הנקראת PRIME
The PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity
Evaluations
נועדה לבחון את השפעת התרופה אירבן על תחלואה ותמותה בחולים עם יתר לחץ דם וסוכרת מסוג 2 בשלבים מוקדמים ומתקדמים של המחלה הכליתית.
התוכנית כוללת שני מחקרים מחקר מניעתי IRMA2
(The Study of the Effects of IRbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive patients with Type 2 Diabetes) ומחקר IDNT
(The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial)

1. מטרת מחקר IRMA 2 היתה לבחון האם אירבן יכול להאט התקדמות מחלת כליות מוקדמת בחולי יתר לחץ דם וסוכרת מסוג 2, זאת בהשוואה לקבוצת ביקורת. המחקר הינו רב לאומי, רב מרכזי, אקראי כפול סמיות. במחקר השתתפו 590 חולים, כולם עם יתר לחץ דם, סוכרת סוג 2, מיקרואלבומינוריה (300-30 מ"ג/יממה) ותפקודי כליה תקינים. המחקר כלל 3 קבוצות: טיפול יומי באירבן 150 מ"ג, טיפול יומי באירבן 300 מ"ג וקבוצת ביקורת. במידה ונדרש איזון טוב יותר של לחץ הדם ניתן היה להוסיף לפרוטוקול המחקר תרופות שאינם נכללות בקבוצות הבאות: מעכבי האנזים המהפך (ACE-I), נוגדי הקולטן לאנגיוטנסין II וחוסמי תעלות סידן ממשפחת הדהידרופירידינים. משך המעקב הממוצע היה 21 חודשים.
נקודת הקצה הראשונה היתה זמן להתפתחות פרוטנוריה ברורה (מעל 300 מ"ג/יממה ועליה של לפחות 30% מרמות החלבון הבסיסיות). נקודות הקצה המשניות היו שינויים בקצב הפרשת אלבומין בשתן, נסיגה להפרשה תקינה של חלבון בשתן (< 30 מ"ג יממה) ופינוי קריאטנין לאחר שנה ושנתיים.
הורדת לחץ הדם היתה דומה בשלוש הקבוצות. לחץ השפל הממוצע היה: 142/84, 143/84, 145/84 בקבוצת שטופלה באירבן 150 מ"ג, אירבן 300 מ"ג וקבוצת הביקורת בהתאמה.

תוצאות המחקר הדגימו כי בקבוצה שקיבלה 300 מ"ג אירבן נמצאה הפחתה של 70% בסיכון היחסי להתפתחות פרוטנוריה מובהקת p=0.0004. משמעות נתון זה היא שטיפול ב- 10 חולים עם יתר לחץ דם וסוכרת מסוג 2 באמצעות התרופה אירבן 300 מ"ג במשך שנתיים יכול למנוע מחולה אחד התדרדרות בתפקוד הכליתי ממצב של מיקרואלבומינוריה למצב של פרוטנוריה מובהקת. בקבוצה שטופלה ב 150 מ"ג אירבן נמצאה הפחתה של 39% בסיכון היחסי להתפתחות פרוטנוריה מובהקת בהשואה לקבוצת הביקורת ונטייה זו נמצאה כבר לאחר 3 חודשים. בנוסף נמצאה הפחתה משמעותית בקצב הפרשת אלבומין לאחר לילה בשתי קבוצות התרופה מול הביקורת. אחוז החולים אשר נירמלו את כמות הפרשת החלבון בשתן היה גבוה משמעותית בקבוצת אירבן 300 מ"ג מאשר הביקורת ( 33% מול 20% בהתאמה). הירידה ההדרגתית בפינוי הקריאטנין היתה שווה בכל שלושת הקבוצות והתאימה לקצב החזוי בהזדקנות של נבדקים ללא מחלת כליה.
בנוסף נצפה שבקבוצה שטופלה באירבן היו פחות תופעות לוואי חמורות (15.4 כנגד 22.8 אחוז) ומיעוט הפסקות טיפול (14.9 כנגד 18.9 אחוז) בהשוואה לקבוצת הביקורת.
סכם פרופ' פארוינג מדנמרק – חוקר ראשי "לאור תוצאות המחקר המרשימות חובה עלינו הרופאים לבצע מדי שנה לכל חולה סכרתי בדיקת איסוף שתן למשך 24 שעות על מנת לאתר את המחלה הכליתית בשלבים המוקדמים ביותר שלה ולתת לחולה את הטיפול המתאים אחרת, תוך זמן לא רב לא יהיה מקום במחלקות הדיאליזה לחולים הרבים שיזדקקו לטיפול"

2. מטרת מחקר IDNT הינה לבחון האם לאירבן בהשוואה לאמלודיפין וקבוצת בקורת (פלסבו בשילוב עם תרופות שלא מהקבוצות לעיל) אפקט הגנתי על תפקוד כליתי, תמותה כוללת ותחלואה קרדיו-וסקולרית בחולי יתר לחץ דם, סוכרת סוג 2 ומחלה כליתית מוכחת.
המחקר הינו רב לאומי רב מרכזי אקראי כפול סמיות. במחקר נכללו 1715 חולי יתר לחץ דם סוכרתיים סוג 2 עם פרוטנוריה ( > 900 מ"ג/יממה) וקריאטנין בין 1 ל- 3 מ"ג/ד"ל . החולים חולקו לשלוש קבוצות טיפול אירבן עד מינון של 300 מ"ג לפי ערכי לחץ דם, נורבסק (אמלודיפין) עד מינון של 10 מ"ג וקבוצת ביקורת. במידה ולחץ הדם לא היה מאוזן ניתן היה להוסיף טיפול בתרופות שלא נכללות בקבוצות: מעכבי האנזים המהפך (ACE-I), נוגדי הקולטן לאנגיוטנסין II וחוסמי תעלות סידן ממשפחת הדהידרופירידינים. משך המעקב היה 2.6 שנים. נקודת הסיום הראשית היתה הזמן עד הופעת אחת מהבאות: הכפלת רמת הקריאטנין בסרום, אי ספיקה כליתית סופנית ומוות מכל סיבה שהיא.
נקודות הקצה המשניות היו הזמן עד להתרחשות אחת מהבאות: מוות קרדיווסקולרי, אוטם ללא תמותה, אישפוז בשל אי ספיקת לב, חסר נוירולוגי קבוע, קטיעה מעל הברך.

תוצאות
בקבוצה שטופלה על ידי אירבן נמצאה 20% הפחתה בסיכון היחסי להתפתחות נקודות הקצה הראשוניות לעומת קבוצת הביקורת ו-23% לעומת הקבוצה שטופלה באמלודיפין.
בנקודות הקצה השניוניות לא נמצא הבדל בין שלושת הקבוצות ניתוח הנתונים מראה שאחוז אי ספיקת הלב היה נמוך יותר באופן מובהק בקבוצה שטופלה באירבן 10% אמלודיפין 14% קבוצת איזון לחץ הדם היה טוב יותר בקבוצות הטיפול שכללו אירבן ואמלודיפין בהשוואה לביקורת: 140/77,141/77,144/80 בהתאמה. גם לאחר תקנון התוצאות ללחצי הדם נשארו ההבדלים המובהקים בתוצאות נקודות הסיום הראשוניות.

השימוש באירבן היה בטוח, אחוז תופעות הלוואי ואחוז הנושרים מהתרופה היה דומה לפלסבו.

הערת העורך:
מחקרים אלו מדגימים הפחתה משמעותית סטאטיסטית בנקודות הסיום המשולבות של זמן הכפלת הקריאטנין בסרום, התקדמות לאי ספיקה כליתית סופנית ותמותה כוללת בחולים שטופלו בנוגדי הקולטן לאנגיוטנסין II (נק"א) בהשואה לקבוצת הביקורת ולפיכך לתוצאות אלו השלכות טיפוליות רבות משמעות. עולה כי שימוש בנק"א יכול למנוע הדרדרות תפקוד כליתי ולהפחית קיום נזק גלומרולרי ( פרוטנוריה) בחולי יל"ד סוכרתיים סוג II. נק"א עשויים להיות יעילים יותר מאמלודיפין בשיפור נקודות הסיום הכליתיות הראשוניות של חולים נפרופטיים בסיכון גבוה, מאידך לא נמצא הבדל בזמן לתמותה כוללת ולקבוצת האמלודיפין היו פחות ארועים מוחיים ופחות קטיעות גפה התלויות בסוכרת. ניתן להתיחס לממצאים אלו כהמשך הממצאים המורים על השפעה מיטיבה בטיפול חולי סוכרת סוג I על ידי מעכבי האנזים המהפך ( ACE-I). נקודה נוספת שעולה מצביעה על הצורך בשימוש נרחב של תרופות בכדי לאזן את לחץ הדם בחולים אלו. למרות שהמחקרים לא הי בכוחם לגלות הבדלים בארועים קרדיווסקולריים האבחנה הברורה מהתבוננות בתוצאות הנה כי הנתון המשפיע ביותר הנו הגעה לערך לחץ דם נדרש ולאורך זמן אולם יתכן כי במחקר ממושך יותר מאשר שלוש שנים ניתן יהיה להוכיח הבדל גם באספקט זה מעבר להורדת לחץ דם בלבד.
מחקרים אלו הסבו את תשומת הלב ליכולות ההתערבותיות בטיפול בחולים סוכרתיים סוג II ויש להניח יגבירו את הנטיה להשתמש בנק"א בחולים סוכרתיים בעליי יתר לחץ דם.