de Gans J, van de Beek D, and the European Dexamethasone in Adulthood Bacterial Meningitis Study Investigators. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002;347:1549-1556.

רקע

שיעור התמותה בקרב חולים עם מנינגטיס בקטריאלית חריפה ותדירות השרידים הנוירולוגיים בקרב החולים הנותרים בחיים הם גבוהים, בעיקר בחולים עם מנינגיטיס פנאומוקוקלית. התוצאה הנוירולוגית הבלתי- טובה איננה נובעת מטיפול בתכשירים אנטי מיקרוביאליים בלתי מתאימים, מאחר שתרביות נוזל השדרה סטריליות כ- 24 עד 48 שעות לאחר התחלת הטיפול האנטיביוטי. מחקרים בבעלי-חיים הראו שפירוק חיידקים, הנגרם כתוצאה מהטיפול באנטיביוטיקה, גורם לדלקת בחלל הסוב-ארכנואידלי, וזו עלולה לתרום לתוצאה הבלתי-טובה. מחקרים אלה הראו גם שטיפול אדג’ובנטי בחומרים אנטי-אינפלמטוריים, כמו דקסמטזון, מפחית הן את הדלקת בנוזל השדרה והן את שיעור השרידים הנוירולוגיים.

מחקרים מבוקרים רבים בוצעו כדי לקבוע האם טיפול אדג’ובנטי בקורטיקוסטרואידים יעיל בילדים עם מנינגיטיס בקטריאלית חריפה. אולם, התוצאות לא הצביעו באופן חד-משמעי על השפעה מטיבה. ניתוח של ניסויים מבוקרים אקראיים שבוצעה מ- 1988 הראה השפעה מטיבה לטיפול נוסף בדקסמטזון מבחינת אובדן שמיעה חמור בילדים עם מנינגיטיס הנגרמת ע”י המופילוס אינפלואנזה מקבוצה b והציע שקיימת השפעה מגינה באלה עם מנינגיטיס פנאומוקוקלית אם התרופה ניתנה לפני או יחד עם אנטיביוטיקה פרנטרלית.

קיים מעט מידע על השימוש בתוספת טיפול בדקסמטזון במבוגרים עם מנינגיטיס בקטריאלית. מחקר אחד גדול, פרוספקטיבי, אקראי (לא כפול סמיות, וללא בקרת פלצבו) הראה יעילות בטיפול בדקסמטזון בתת-קבוצה של חולים עם מנינגיטיס פנאומוקוקלית. מיעוט המידע בנושא זה אינו מאפשר להמליץ על מתן דקסמטזון באופן שגרתי לחולים מבוגרים עם מנינגיטיס בקטריאלית.

מטרת המחקר הנוכחי היתה לקבוע האם טיפול נוסף בדקסמטזון משפר את התוצאה בחולים אלה.

שיטות

במחקר השתתפו חולים שהופנו לכל אחד מבתי-החולים שהשתתפו במחקר ושגילם היה מעל 17 שנה, עם חשד קליני למנינגיטיס יחד עם נוזל שדרה עכור, חיידקים בנוזל השדרה בצביעת גראם, או יותר מ- 1000 תאים לבנים ב- מ”מ3 בנוזל השדרה. לא הוכללו בניסוי חולים עם היסטוריה של רגישות יתר לאנטיביוטיקה מקבוצת הבתא לקטם או לקורטיקוסטרואידים, נשים בהריון, חולים עם shunt של נוזל שדרה, חולים שטופלו באנטיביוטיקה דרך הפה או פרנטרלית ב- 48 השעות קודם לכן, חולים עם היסטוריה של שחפת פעילה או זיהום פטרייתי, חולים עם היסטוריה קרובה של חבלת ראש, ניתוח נוירוכירורגי או מחלה פפטית, או חולים שהוכללו בניסוי אחר.

החולים חולקו באופן אקראי לקבוצה שקיבלה דקסמטזון תוך-ורידי במינון של 10 מ”ג כל 6 שעות למשך 4 ימים, או לקבוצה שטופלה בפלסבו . תרופת המחקר ניתנה 15 עד 20 דקות לפני המתן הפרנטרלי של מנת האנטיביוטיקה הראשונה. החולים טופלו באמוקסיצילין תוך-ורידי, 2 גר’ כל 4 שעות, למשך 7 עד 10 ימים, בתלות בסיבת המנינגיטיס ובתגובה הקלינית. לפני התחלת הטיפול האנטיביוטי בוצעה בדיקה שיגרתית ונלקחו תרביות דם ונוזל שדרה. מדד התוצאה הראשוני היה הניקוד ב- Glasgow Outcome Scale 8 שבועות לאחר הרנדומיזציה, כפי שהוערך ע”י הרופא המטפל של כל חולה. ניקוד של 1 ציין מוות, 2 – מצב וגטאטיבי, 3 – נכות חמורה (החולה אינו יכול לחיות באופן עצמאי אך מסוגל לבצע פקודות), 4 – נכות בינונית (החולה מסוגל לחיות באופן עצמאי אך אינו מסוגל לחזור לעבודה או לביה”ס), 5 נכות קלה או העדר נכות (החולה מסוגל לחזור לעבודה או לביה”ס). תוצאה טובה הוגדרה כ-ניקוד של 5 ובלתי טובה- ניקוד של 1 עד 4. מדדי תוצאה משניים כללו מוות, הפרעה נוירולוגית פוקלית, אובדן שמיעה, דימום ממערכת העיכול, זיהום פטרייתי, הרפס זוסטר והיפרגליקמיה.

תוצאות

301 חולים גויסו לניסוי וחולקו באופן אקראי לשתי הקבוצות: 157 לקבוצת הדקסמטזון ו- 144 לקבוצת הפלסבו. המאפיינים הבסיסיים של שתי הקבוצות היו דומים, כולל מין החולים, גיל, משך הסימפטומים לפני האשפוז, פרכוסים, לחץ נוזל שדרה, הציון ב- Glasgow Outcome Scale , שיעור סימנים נוירולוגיים פוקליים, סוג החיידקים המחוללים ע”פ תרבית נוזל שדרה, פרמטרים של נוזל שדרה וקיום תרבית-דם חיובית. 262 מהחולים נשארו בניסוי לאחר 8 שבועות.

טיפול בדקסמטזון היה קשור עם ירידה משמעותית סטטיסטית בסיכון לתוצאה בלתי- טובה ולירידה בתמותה. בקרב החולים עם מנינגיטיס פנאומוקוקלית היו תוצאות בלתי-טובות ב- 26% מהחולים שטופלו בדקסמטזון בהשוואה ל- 52% מהחולים בקבוצת הפלצבו. דימום ממערכת העיכול ארע ב- 2 מהחולים בקבוצת הדקסמטזון וב- 5 מהחולים בקבוצת הפלצבו.

מסקנות

טיפול מוקדם בדקסמטזון משפר את התוצאה במבוגרים עם מנינגיטיס בקטריאלית חריפה ואינו מגדיל את הסיכון לדימום ממערכת העיכול.

המלצות לקריאה נוספת

1. Durand ML’ Calderwood SB, Weber DJ, et al. Acute bacterial meningitis in adults:a review of 493 episodes. N Engl J Med 1993;328:21-8.

2. Quagliarello,V, Scheld WM. Bacterial meningitis: pathogenesis, pathophysiology, and progress. N Engl J Med 1992;327:864-72.

3. McIntyre PB, Berkey CS, King SM, et al. Dexamethasone as adjunctive therapy in bacterial meningitis: a meta-analysis of randomized clinical trialssince 1988. JAMA 1997;278:925-31.

4. Hasbun R, Abrahams J Jekel J, Quagliarello VJ. Computed tomography of the head before lumbar puncture in adults with suspected meningitis. N Engl J Med 2001;345:1727-33.

5. Coyle PK. Glucocorticoids in central nervous system bacterial infection. Arch Neurol 1999;56:796-801.

6. Quagliarello VJ, Schled WM. Treatment of bacterial meningitis. N Engl J Med 1997;336:708-16.