New drugs for Alzheimer's disease and other dementias
ROGER BULLOCK, MRCPsych

ירידה ברמת הנוירוטרנסמיטר אצטיל-כולין ובנוירונים המפרישים אותו הם ממאפייניה הבולטים של מחלת אלצהיימר. על כך מבוססות התרופות המעכבות את האנזים אצטיל-כולין אסטראז (AChE המפרק את הטרנסמיטר ומפחית מכמותו בסינפסה). שלוש תרופות כאלו אושרו (בבריטניה) לטיפול במחלה: donepezil, rivastigmine ו- galantamine. תרשים 1 מציג את תוצאות מבחני הקוגניציה בהשפעת שלושת התרופות הנ"ל. השיפור נמשך 8 חדשים ולאחריהם חלה ירידה אך עדיין ביתרון מול קבוצת האינבו (Placebo) לתקופה ארוכה.

Fig. 1 Combined clinical trial data for the three licensed acetylcholinesterase inhibitors: rivastigmine (), donepezil () and galantamine (•) versus placebo (). The graph shows the change in cognition scores for patients assessed at 6-week intervals (positive change is improvement). ADAS-Cog, Alzheimer's Disease Assessment Scale — Cognitive section

מועמדים לטיפול
מדובר בטיפול סימפטומטי בשלבים המאוחרים של מחלה מורכבת. 40% מהמטופלים מגיבים. בהיעדר קריטריונים מוצקים נוטים לטפל בדמנציה מתונה ובינונית, ולא במחלה מתקדמת.

איך לטפל
יש להתחיל במינון נמוך ולטטר למינון הגבוה ביותר שבו תופעות הלוואי נסבלות. להמשיך במינון זה לפחות 3 חדשים בטרם מחליטים על תגובה לטיפול או היעדרה. ראוי לנסות תרופה אחרת מהנ"ל אם אחת נכשלה. התרופות שונות זו מזו למרות ששייכות לאותה קבוצה (טבלה 1). מרווח הזמן המוצע בהחלפה הוא
½ T*5 (שזה 60 שעות ל- rivastigmine, 15 ימים ל- donepezil).

***טבלה 1***

מתי לטפל
בסוף רשימה ארוכה של סייגים המחבר מציע לטפל בכל השלבים של דמנציה מאוחרים כמוקדמים. בשלבים המוקדמים במטרה לעכב את התסמינים ולשפר את איכות החיים, ובמאוחרים במטרה להקל את התסמינים (במיוחד אפתיה, הזיות ואי שקט). מתקיימים ניסויים גם בטיפול בדמנציה ווסקולרית ומעורבת. עדיין ללא תוצאות אך היות שהמערכת הכולינרגית נחשבת כקשורה גם בדמנציות אלו מקווים החוקרים לתוצאות חיוביות. במחקר על rivastigmine עם גופיפי Lewi הושגו תוצאות חיוביות.
נוסו תכשירים אגוניסטים מוסקריניים, ללא תוצאות, והטווח התירפויטי הצר מהווה בעיה נוספת. תכשירים ניקוטיניים נמצאים בשלבי מחקר ראשונים.

תכשירים לא כולינרגיים
מוזכרים במאמר תכשירים נוגדי דלקת כפרדניסולון ומעכבי ציקלו-אוקסיגנאז, תכשירים אסטרוגניים ואף תרופות אלטרנטיביות ובהן תמצית גינקו, nicergoline, piracetam; חומצות אמיניות כ- NMDA (חוסם גלוטמט) ו- Memantine (חוסם NMDA); מייצבי תאי גלייה כ- propentofylline; ופקטורי צמיחת עצבים NGF ו- leteprinim potassium. אף אחד מהתכשירים הללו לא מומלץ לשימוש רוטיני ויעילותם מסופקת. ויטאמין E מוצע כטיפול רוטיני אך משיקולי עלותתועלת כתכשיר זול ובטוח, בלא שיעילותו הוכחה במידה מספקת.
מבוצעים ניסויים נוספים הממוקדים במסלול ייצור העמילואיד הנמצא בפלאקים וב- neurofibrillary tangles. אלו כוללים הזרקת b-עמילואיד כדי לעורר יצור נוגדנים שיעזרו בסילוק העמילואיד ממערכת העצבים. יש תוצאות מעודדות בעכברים ומתקיימים ניסויים גם בבני-אדם המהווים ניסיון ראשון ל"תיקון" המחלה.
טבלה 2 מסכמת את הטיפולים העכשיו-יים וגם טיפולים פוטנציאליים עתידיים בדמנציה.

***טבלה 2***

השלכות קליניות
תכשירים מעכבי אצטיל-כולין אסטראז הם תרומה חשובה לטיפול במחלת אלצהיימר ומהווים תוספת חשובה ליכולות של הפסיכוגריאטרים. תנתן חשיבות יתירה לאיבחון מוקדם של דמנציה מתונה לשיפור יעילות הטיפול על פני התערבות בשלבים הבינוני והחמור של המחלה.

מגבלות
התרופות יקרות ומימונן בעייתי. השפעתן המיטיבה סימפטומטית בלבד ודרוש פיתוח תרופות המשנות את מהלך המחלה. אף תרופה כשלעצמה אינה פתרון למחלה, יש מקום להמשיך וללמוד להפיק את מירב התועלת ממעכבי כולינאסתראז השונים, ואיך לשלבם בתרופות נוספות שיפותחו וישווקו בעתיד.

הערת העורך
"זריקת" עידוד לנוירולוגים ולפסיכוגריאטרים המטפלים במחלה נפוצה, מורכבת, עם פרוגנוזה גרועה.

לתקציר

למאמר