מאת ד”ר בן פודה שקד

בכתבה זו אנו מסכמים פאנל מומחים המוצג באתר TheHeart שכותרתו היא : Differentiating Antiplatelet Therapy in ACS . ניתן לצפות ולהאזין לפאנל המלא בקישור זה.

בדיון השתתף גם ד”ר גרבל (בתמונה) אשר התארח לאחרונה בארץ בכנס שהחוג לקרדיולוגיה התערבותית יזם בנושא שבו גם ניתן להאזין ולצפות במלואו באתר החוג לקרדיו התערבותית.

להלן עיקרי הנושאים שעלו בדיון:

האזהרה החדשה אשר פורסמה לאחרונה מטעם ה-Food and Drug Administration (FDA) האמריקאי ביחס לשונות התגובה לטיפול ב-Clopidogrel בהתאם לגנוטיפ המטופל מציבה אתגרים חדשים בטיפול בחולים עם תסמונת כלילית חריפה (Acute Coronary Syndrome, ACS). פאנל מומחים אשר התנהל בנושא בכנס השנתי של ה-American College of Cardiology ניסה להתייחס לשאלות העולות מכך, כגון כיצד על הקלינאי להגיב למידע זה והאם הדבר דורש כי כעת יעברו כל החולים הללו בדיקות לפרופיל הגנטי. המומחים דנו במידע החדש העולה ממחקרים ביחס לשימוש בתכשירים נוגדי טסיות חלופיים ובאופן בו הם משתלבים במגוון אפשרויות הטיפול הקיימות.

ראוי להזכיר כי הבסיס לדיון היה פרסום תיבת האזהרה החדשה על ידי ה-FDA בחודש מרץ 2010 לגבי התכשיר Clopidogrel, ולפיה עלולה להיות יעילות ירודה של הטיפול בתכשיר זה בקרב חולים אשר בהם המטבוליזם של התרופה ירוד. האנזים הכבדי אשר אחראי במידה הרבה ביותר ליצירת המטבוליט הפעיל הינו CYP2C19, לפיכך, מסביר אחד המשתתפים בפאנל, הכוונה הינה לחולים שהינם הומוזיגוטיים לאלל *2 CYP2C19, בהם יש לשקול את הצורך במינונים גבוהים יותר או בתכשיר חלופי. המומחה מוסיף כי שיעור ההומוזיגוטיים לאלל זה באוכלוסיה נע בין 2-4%, בעוד שההטרוזיגוטיים עשויים להוות אף 30% בקרב לבנים ויותר מכך באוכלוסיות אחרות.

אחת השאלות המרכזיות בה דנו המומחים הינה כאמור האם משמעות האזהרה החדשה כי יש מעתה לבצע בדיקת גנוטיפ עבור כל החולים אשר עוברים צנתור כלילי בעקבות ACS ובהם נשקל טיפול ב-Clopidogrel. המומחים טוענים כי טרם ניתן להגיע למסקנה שכזו, מאחר ואין די עבודות פרוספקטיביות בנושא. מחקרים כאלו, הם מציעים, יצטרכו לבחון שמא ניתן להתגבר על הריאקטיביות המוגברת של הטסיות באלל *2 באמצעות שימוש בתרופה חלופית או במינון גבוה יותר של Clopidogrel. אחד המומחים מציין כי במרכזים בהם נעשה שימוש בתכשיר נוגד טסיות חלופי דוגמת Prasugrel, הרי ששאלת בדיקת הגנוטיפ הופכת ללא רלוונטית, בעוד שלדבר עשויה להיות חשיבות באם ישנה התלבטות בין השניים.

באשר לחידושים האחרונים בנושא הטיפול נוגד הטסיות בחולים העוברים צנתור כלילי בשל ACS, התייחסו המומחים ראשית למחקרים אשר בחנו מינון גבוה יותר של Clopidogrel, ובהם מחקר ה-Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs- Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes (CURRENT-OASIS 7). באותו מחקר, אשר תוצאותיו פורסמו בכנס ה-European Society of Cardiology, נבחן טיפול בן שבוע במינון של 150 מ”ג, ונמצא כי הטיפול במינון הכפול הביא לירידה משמעותית בשיעור האירועים הקרדיווסקולאריים המאג’וריים ואירועי התרומבוזיס בתומכן בקרב חולים שעברו PCI. עם זאת, המומחים מציינים כי הדבר לא נבדק בטווח הארוך, העולה על חודש ימים.

בנוסף, מזכירים המומחים מחקר נוסף אשר נערך כעת, המכונה GRAVITAS (Gauging Responsiveness with A VerifyNow Assay-impact on Thrombosis And Safety) ובו נבחנת האפשרות של בדיקת הטסיות בחולים אשר אינם מגיבים לטיפול ואינם מוגדרים גנוטיפית, תוך הקצאה אקראית של החולים לשישה חודשי טיפול ב-Clopidogrel במינון 75 מ”ג או לחילופין 150 מ”ג.

התפתחויות נוספות שחלו בתחום ובהם דנו המומחים כוללות תוצאות מחקרים אשר בוחנים תכשירים נוגדי טסיות חלופיים ל-Clopidogrel. ראשית מזכירים המומחים את התכשיר Cilostazol, אשר הוכח במחקר כעדיף על פני אספירין למניעה השניונית של שבץ מוחי. כמו כן, כשניתן יחד עם טיפול כפול בנוגדי טסיות, הודגם התכשיר במחקר קוריאני כמצמצם את שיעורי האוטם הלבבי. לדבריהם, לתרופה השפעה של עיכוב Phosphodiesterase הקשורה בעליה ב-AMP בתוך הטסיות, וכן השפעה על ה-reuptake של אדנוזין. כך, הם מסבירים, לתרופה פעילות לא רק על הטסיות עצמן כי אם גם על סביבתן, באופן המגביר את האפקט הקרדיופרוטקטיבי של אדנוזין.

תכשיר נוסף בו דנים המומחים הינו Prasugrel, אשר לדבריהם קיים מעט יותר מידע פרמקודינמי ביחס אליו, המציע כי בחולים אשר אינם מגיבים בצורה טובה לטיפול ב-Clopidogrel ובהם נשקלת האפשרות של מעבר ל-Prasugrel, יש צורך במנת העמסה בימים הראשונים שלאחר הפסקת ה-Clopidogrel, על מנת להשיג אפקט מהיר המגן מפני תרומבוזיס של התומכן. עם זאת, המומחים מדגישים כי יש צורך בהמשך המחקר בתחום מאחר ולא ברורות עדיין ההשלכות של טיפול זה בכל הנוגע לפרופיל הבטיחות שלו.

תכשיר שלישי המוזכר בהקשר של נוגדי הטסיות החדשים הינו Ticagrelor, אשר תוצאות אודותיו דווחו לאחרונה בעקבות ניתוח מחודש של נתוני מחקר ה-PLATO בקרב חולים אשר נזקקו לניתוח מעקפים. תוצאות ראשוניות אלו העלו כי נצפה שיעור תמותה נמוך יותר בקרב חולים שטופלו ב-Ticagrelor בהשוואה ל-Clopidogrel. ממצא זה עומד לדבריהם בקנה אחד עם תוצאותיו של המחקר בכללותו, המעידות על ירידה כוללת בשיעורי התמותה הקרדיווסקולארית יחד עם אוטם לבבי, ושבץ מוחי, וזאת ללא הבדל משמעותי בסיכון לדימום.

כמו כן, הוזכר מחקר ה-ONSET/OFFSET ממנו עלה לדברי החוקרים כי ל-Ticagrelor התחלת פעולה מהירה מאוד, כשהאפקט נוגד הטסיות היה קרוב למקסימלי תוך שעה אחת, ולאחר מכן נותר יציב לאורך תקופת הטיפול האחזקתי. מאידך, הירידה בפעילות חדה אף היא, כך שבתום 72 שעות מהפסקת הטיפול, הפעילות נמוכה משמעותית בהשוואה ל-Clopidogrel וקשורה בפחות עיכוב של הטסיות. המומחים דנו גם בתוצאות מחקר נוסף הבוחן מחקר זה, ומכונה RESPOND, ובו נכללו חולים אשר לא הגיבו לטיפול ב-Clopidogrel.

לבסוף, ביקשו המומחים לסקור בקצרה כיווני מחקר חדשים הנחקרים כעת בתחום זה. בין היתר, הם מזכירים קבוצת תרופות מסוג Thrombin receptor antagonist (TRA), אשר נבחנת כעת בשני מחקרים. הראשון מבין השניים הינו מחקר הבוחן את השימוש ב-TRA2p למניעה שניונית, במחקר הגדול מבין מחקרי ה-Thrombosis in Myocardial Infarction (TIMI) הכולל למעלה מ-26 אלף חולים לאחר אוטם לבבי, וכן חולים עם מחלת עורקים פריפרית ולאחר שבץ מוחי. המחקר השני הנערך כעת בהקשר של חולי תסמונת כלילית חריפה הינו מחקר ה-Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRA-CER). קבוצה נוספת המוזכרת הינם התכשירים המעכבים תרומבין באופן ישיר, וכן מציינים המומחים מבין מעכבי ה-P2Y12 את התכשיר Elinogrel, שהינו לדבריהם תכשיר הפיך בעל פעילות מהירה יותר בהשוואה ל-Ticagrelor אשר צפוי להיכנס לשלב III של מחקר. 

נזכיר כי לאחרונה דיווחנו אודות שני מחקרים אשר פורסמו ב-Lancet ונידונו בכנס ה- European Society of Cardiology (ESC) אשר התייחסו לתרופות החדשות Prasugrel ו-Ticagrelor ולשאלת הצורך בבדיקות הפרופיל הגנטי בחולי תסמונת כלילית חריפה המטופלים בנוגדי טסיות לאחר צנתור כלילי.

מתוך הכנס השנתי של ה-American College of Cardiology שנערך באוגוסט 2010 באטלנטה, ג’ורג’יה

לפאנל המצולם

תיבת האזהרה החדשה

Clopidogrel

Prasugrel

לכתבה בנושא שדיווחנו לאחרונה

לידיעה ב-HeartWire